Absence d’association entre la méningococcie du groupe B et les maladies auto-immunes

Contexte Le polysaccharide capsulaire du méningocoque du groupe B est structurellement identique à un polysaccharide trouvé sur les molécules d’adhésion des cellules nerveuses chez l’homme Cette identité structurelle a soulevé l’inquiétude qu’un vaccin basé sur le polysaccharide capsulaire GBM pourrait induire une maladie auto-immune chez les personnes vaccinées. induit anticorps sériques chez les adultes, nous avons étudié si les personnes ayant des antécédents de maladie GBM sont à risque accru de développer des maladies auto-immunes Méthodologies L’ensemble de la population danoise a constitué notre cohorte d’étude des individus, qui ont été observés pour les maladies auto-immunes à travers les années à risque. compté comme le nombre d’années non infectées avant le premier diagnostic enregistré de méningococcie mais changé en années-personnes à risque au moment du diagnostic des sujets atteints de GBM ou des patients atteints de méningococcie du groupe C. Les taux d’incidence des maladies auto-immunes ont servi de riskResults Personnes avec un antécédents de maladie GBM ont connu un total de, années-personnes à risque, allant de jours à années à risque après l’apparition de la maladie GBM, au cours de laquelle les maladies auto-immunes ont eu lieu Les personnes atteintes de GBM n’avaient pas de risque accru de maladies auto-immunes chez les personnes ayant des antécédents de taux d’incidence de la maladie méningococcique du groupe C; % intervalle de confiance, – ou comparé avec des personnes sans antécédents de taux d’incidence de la maladie méningococcique; % d’intervalle de confiance, -Conclusions Nos résultats suggèrent que les maladies invasives causées par le GBM ne sont pas associées à des maladies auto-immunes chez les humains pendant des années après la méningococcie et devraient réduire les inquiétudes concernant le développement d’un vaccin GBM capsulaire.

Neisseria meningitidis est classé en sérogroupes ou en groupes selon les polysaccharides capsulaires du pathogène. Treize groupes sont connus; Parmi ceux-ci, les groupes A, B, C, Y et W représentent presque tous les cas de méningococcie Il existe des vaccins polysaccharidiques homologués pour les groupes A, C, Y et W, mais aucun vaccin polysaccharidique autorisé contre le groupe La méningococciose bovine GBM GBM a l’incidence la plus élevée selon l’âge chez les enfants. L’âge, la population et les causes sont environ les trois quarts de tous les cas de méningococcie en Europe et le tiers des cas aux États-Unis Dans Finne et al ont rapporté que in vitro spécifiquement à l’antisérum de méningocoque de groupe B de cheval Cette découverte n’a pas été reproduite in vivo, mais il a été suggéré que la tolérance immunologique pourrait jouer un rôle dans la réponse au GBM, et on s’est inquiété qu’un vaccin basé sur le polysaccharide GBM pourrait déclencher immunopathologie chez les personnes vaccinées polysaccharide capsulaire GBM purifié, PSA acide α → polysialique, n’est pas immunogène lorsqu’il est injecté chez l’homme adulte Une raison suggérée implicite est que PSA α → -linked est une composante des molécules d’adhésion des cellules neurales. Les molécules d’adhésion de cellules neuronales PSA-liées sont un auto-antigène; ils sont particulièrement abondants durant le développement du système nerveux des vertébrés et jouent un rôle crucial dans la migration cellulaire, le guidage axonal, la formation des synapses et la plasticité fonctionnelle du système nerveux central et périphérique. Chez les adultes, les molécules d’adhésion dans les régions avec une capacité permanente de plasticité structurelle ou de génération de neurones, tels que l’hippocampe et le système olfactif [, -] L’expression du PSA est augmentée chez les adultes présentant des lésions cérébrales ou musculaires et semble être importante pour la récupération du tissu neural [ Contrairement au polysaccharide capsulaire GBM purifié qui n’est pas immunogène, le polysaccharide GBM induit une réponse anticorps lorsqu’il est lié de manière covalente à une protéine ou à un composant de cellules bactériennes [,,, -] Aucune lésion tissulaire n’a été attribuée aux anticorps capsulaires PSA, malgré des décennies de recherche Le polysaccharide capsulaire GCM méningococcique du groupe C est étroitement apparenté au PSA du GBM; Cependant, l’acide sialique est lié à α →, et cette différence est responsable de la spécificité, sans réactivité croisée, des polysaccharides Par conséquent, les patients ayant des antécédents de maladie GCM peuvent servir de groupe témoin pour les patients atteints de GBM Dans cette étude historiquement prospective du lien de registre, nous avons observé des survivants de la maladie GBM pendant des années et comparé leur incidence de maladie auto-immune avec celle de la population générale danoise et une cohorte de survivants de maladies GCM En particulier, nous nous concentrons sur les maladies auto-immunes dans le systèmes nerveux et musculo-squelettiques

Patients et méthodes

Le système d’enregistrement civil danois Depuis, les personnes résidant au Danemark se voient attribuer un numéro d’identification personnel dans le système d’enregistrement civil Ce système permet d’identifier les informations concernant le lieu de naissance, la nationalité, les adresses antérieures et actuelles, la date d’immigration et / ou d’émigration. En utilisant le système d’enregistrement des faits d’état civil, nous avons établi une cohorte comprenant tous les citoyens danois qui étaient vivants tout au long de la période allant de janvier à décembre. Nous avons commencé le suivi, car le registre national des patients a commencé. Depuis janvier, le laboratoire de référence Neisseria et Streptococcus du Statens Serum Institut de Copenhague, au Danemark, a sérogroupe, enregistré et collecté toutes les souches de Neisseria meningitidis mentionnées ci-dessous. de tout Dan départements de microbiologie clinique Nous avons inclus seulement les sujets atteints de méningococcie causée par GBM ou GCM Tous les isolats provenaient d’échantillons de sang ou de LCR Les méthodes utilisées pour la caractérisation sérologique ont été décrites précédemment Soixante-dix-huit individus qui n’ont pas pu être identifiés Depuis janvier, il a été obligatoire de signaler tous les cas confirmés et cliniquement suspectés de méningococcie au Département d’épidémiologie du Statens Serum Institut afin de s’assurer que les isolats ont été transmis au Laboratoire de référence Neisseria et Streptococcus des départements de microbiologie clinique et Les informations sur l’apparition de la méningococcie et des manifestations cliniques ont été obtenues à partir des formulaires de notification. Sur la base d’une analyse capture-recapture réalisée en que% des cas de La date de l’apparition de la maladie méningococcique était connue tout au long de la période. Seule la date de l’échantillonnage était disponible Revue des notifications de méningococcie de l’année, nous avons constaté que le délai médian entre le début de la maladie et les prélèvements de sang ou de CSF ont été obtenus à partir des patients était la durée moyenne du jour, jours; intervalle, – jours La durée médiane a été soustraite de la date d’échantillonnage pendant la période – pour rendre les dates de début de la maladie comparables tout au long de la période – Maladies immunes immédiates Depuis janvier, le Conseil national danois de la santé enregistre toutes les admissions hospitalières. a également enregistré toutes les visites ambulatoires dans le Registre national des patients Les informations concernant les hospitalisations individuelles sont disponibles via le numéro d’identification et incluent le nom de l’hôpital et du service, la date d’hospitalisation et de sortie, les diagnostics de sortie et la commune d’origine du patient. Un ensemble de données a été établi à partir du registre national des patients comprenant des informations sur toutes les admissions hospitalières et ambulatoires avec un diagnostic primaire ou secondaire de maladies auto-immunes établies ou possibles mentionnées dans le tableau de Harrison [.] En outre, nous incluons la sclérose latérale amyotrophique , induratio pénis plastica, et mo Les codes de la Classification internationale des maladies, huitième révision, ont été utilisés de janvier à décembre et les codes de la Dixième révision de la Classification internationale des maladies ont été utilisés à partir de janvier. Tous les diagnostics de diabète sucré chez les personnes de ⩽ ans ont été considérés être le diabète de type, et les diagnostics de diabète sucré chez les personnes & gt; les années d’âge ont été exclues, car le diabète de type n’est pas considéré comme d’origine auto-immune

Table View largeTélécharger Diapositive et maladies auto-immunes possibles étudiées et accompagnées Classification internationale des maladies, Huitième révision CIM-, et Classification internationale des maladies, Dixième révision CIM-, codesTable View largeTélécharger Diapositives et maladies autoimmunes possibles étudiées et accompagnant la Classification internationale des maladies, Huitième révision CIM-, et Classification internationale des maladies, dixième révision CIM-, codesAnalyse statistique Nous avons établi une cohorte comprenant toutes les personnes enregistrées dans le système danois d’enregistrement civil et vivant au Danemark après janvier. La cohorte a été observée jusqu’à la première date enregistrée avec un autoimmune. maladie, décès, émigration ou décembre, selon la première éventualité Sujets atteints d’une maladie méningococcique au cours de la période – suivi du suivi, et sujets avec & gt; Pour étudier l’association entre le temps écoulé depuis la maladie de GBM ou GCM et l’incidence de la maladie auto-immune, une variable dépendante du temps a été créée, comme suit: Si une personne n’a jamais eu de méningococcie, le sujet avait la valeur «non infecté» pendant toute la période d’étude Si une personne avait eu une maladie méningococcique, le sujet était considéré comme «non infecté» jusqu’à l’apparition de la méningococcie. Après l’apparition de la méningococcie, la valeur était classée selon infection et maladies auto-immunes jours à mois, – mois, – mois, – années, – années et ⩾ années Nous avons appliqué une fenêtre d’un jour de l’apparition de la méningococcie jusqu’au début du suivi pour minimiser les problèmes diagnostiques différentiels, par exemple, erreur de diagnostic des petecchiae comme purpura de Henoch-Schünlein En outre, nous avons supposé des jours pour être une période minimale raisonnable pour une réponse détectable d’anticorps, parce que le meni Le test d’anticorps anti-ngococcal se traduit par un résultat positif pour ~% des patients avec une maladie confirmée par culture – jours après le début de la méningococcie Les personnes atteintes de GBM ou GCM n’ont pas contribué au suivi pendant la fenêtre d’analyse Le rapport IRR des maladies auto-immunes a été estimé dans un modèle de régression de Poisson selon GBM et GCM et le temps écoulé depuis la méningococcie, avec ajustement pour âge – années, – années, – années, – années, – années, – années et ⩾ années, sexe , période du calendrier -, -, -, -, et -, et le terme d’interaction âge et sexeNous avons effectué l’analyse par étapes: d’abord, nous avons calculé le TRI du premier incident de maladie auto-immune après infection; deuxièmement, nous avons inclus tous les incidents de différentes maladies auto-immunes; et troisièmement, nous avons calculé l’IRR pour les maladies auto-immunes du système nerveux et du système musculo-squelettique et / ou du tissu conjonctif, en négligeant les autres maladies auto-immunes Dans les analyses de régression, les tests d’homogénéité et de modification ont été évalués. SAS Institute a été utilisé pour l’analyse statistique

Résultats

Au total, les Danois ont été inclus dans la cohorte. De janvier à décembre, les sujets atteints de GBM ou de MCG ont été enregistrés dans la base de données sur la méningococcie. Un total de sujets atteints de GBM et de GCM n’avaient pas d’adresse valide au Danemark. la date d’apparition de la maladie et ont été exclus, laissant les sujets; de ceux-ci, avaient la maladie de GBM, et avaient la table de maladie de GCM L’âge médian était la gamme d’années, – années pour les patients avec la maladie de GBM et la gamme d’années, – années pour les patients avec la maladie de GCM

Table View largeTélécharger slideAge, sexe, période calendaire, manifestation clinique et taux d’incidence brut IR pour les sujets avec un premier épisode de GBM méningococcique du groupe B ou maladie GCM méningococcique du groupe C au Danemark, -Table View largeTélécharger slideAge, sexe, période calendaire, clinique manifestation, et le taux d’incidence brut IR pour les sujets avec un premier épisode de GBM méningococcique du groupe B ou GCM méningococcique du groupe C au Danemark, -Nous avons exclu les sujets atteints d’une maladie auto-immune enregistrée avant le début de la méningococcie, laissant un total de La maladie de GBM et la maladie GCM pour l’analyse principale Un total de personnes atteintes d’une maladie GBM précédente et avec une maladie GCM précédente a reçu un diagnostic de maladie auto-immuneTable présente les IRR globaux des maladies auto-immunes et le temps écoulé depuis la méningococcie. % CI, – ou des différences à court ou long terme ont été observées entre les personnes ayant des antécédents de maladie GBM et la population générale danoise sans antécédents de méningococcie Pour les patients atteints de MCG, le TRI global, comparé à la population générale, était % CI, – Nous avons répété l’analyse sans censure après la première maladie auto-immune, permettant à d’autres maladies auto-immunes de compter dans l’analyse En utilisant cette approche, nous avons localisé des maladies auto-immunes supplémentaires chez les patients atteints de GBM et de maladies auto-immunes instabilité. ; le TRI global ajusté a été modifié en% IC, – pour les patients atteints de maladie GBM et% CI, – pour les patients atteints de maladie GCM

Tableau View largeTableau de téléchargementRapport de taux d’IRR des maladies auto-immunes établies et possibles chez les patients atteints de méningococcie selon l’âge depuis l’apparition de la méningococcie, comparé à la population générale danoiseTable View largeTélécharger la diapositive Taux d’IRR des maladies autoimmunes établies et possibles chez les patients atteints de méningococcie en fonction du temps écoulé depuis le début de la méningococcie, comparé à la population générale danoise. Dans une analyse complémentaire, nous avons trouvé que la maladie GBM n’était pas associée au développement de maladies auto-immunes du système nerveux IRR ajusté; % CI, – De même, le risque de maladie auto-immune du système musculo-squelettique et / ou du tissu conjonctif n’était pas significativement plus élevé chez les patients atteints de GBM que dans le groupe IRR ajusté de la population générale danoise; % IC, -, basé sur des cas parmi les patients atteints de maladie GBM, dont seul survient & lt; ans après le GBM diseaseTable montre les maladies auto-immunes spécifiques diagnostiquées chez les patients avec une maladie GBM ou GCM antérieure selon le temps après le début de la méningococcie Aucune maladie auto-immune unique ne semble être surreprésentée, et la plupart des maladies auto-immunes surviennent des années après la méningococcie

DiapositiveDéplacer l’incidence de maladies auto-immunes spécifiques chez les patients atteints de méningococcie du sérogroupe B et les patients atteints de méningococcie du sérogroupe C au Danemark, -Table View largeTélécharger slidePostmeningococcal surviennent des maladies auto-immunes spécifiques chez les patients atteints de méningococcie du sérogroupe B et chez les méningococcies du sérogroupe C au Danemark, –

Discussion

Notre étude indique que les personnes atteintes de GBM ne présentent pas de risque accru de maladies auto-immunes jusqu’à des années après la méningococcie, par rapport aux personnes atteintes de GCM et aux personnes sans antécédent de méningococcie. de maladies auto-immunes impliquant le système nerveux ou le système musculo-squelettique et / ou le tissu conjonctifDans des études antérieures, le registre des maladies méningococciques est presque complet pour les patients atteints de méningococcie au Danemark En outre, parce que le sérogroupe est Comme la méningococcie et les maladies auto-immunes sont des événements relativement rares, nous avons décidé d’augmenter le pouvoir de l’étude en incluant des sujets atteints de méningococcie à partir de la période étudiée. Dans les années suivantes l’introduction du registre national des patients, nous avons observé une augmentation des cas de maladies auto-immunes, représentant vraisemblablement des patients atteints de maladies auto-immunes chroniques. Il s’ensuit que l’apparition d’une maladie auto-immune chronique apparaîtrait probablement dans le registre national des patients après Dans notre étude Même après avoir inclus tous les cas enregistrés de maladies méningococciques et auto-immunes dans les registres nationaux danois, les IC% dans le tableau sont encore larges, mais parce que les TRI indépendants pour les différentes périodes sont comparables, nous ne nous inquiétons pas d’interpréter les résultats. maladies est une compilation complexe d’informations sur les maladies auto-immunes, y compris les maladies largement reconnues comme ayant une étiologie auto-immune, ainsi que les maladies avec une étiologie moins évidente Aucune validation systématique des informations contenues dans le registre pour chacune des maladies auto-immunes étudiées An La sous-estimation possible des maladies auto-immunes moins sévères dans le registre national des patients, car les patients n’ont pas besoin d’hospitalisation pour les diagnostics et les traitements. Nous ne pouvons donc exclure les risques différentiels de maladies auto-immunes plus légères observées uniquement en dehors des hôpitaux. En raison de la morbidité associée à la méningococcie, on s’attendrait à ce que les personnes atteintes d’une méningococcie GBM ou GCM antérieure soient hospitalisées plus souvent que les membres de la population générale et aient plus de chances d’être enregistrées avec des maladies auto-immunes. combinés, les personnes ont été censurées au premier diagnostic de maladie auto-immune. Pour s’assurer qu’une variété d’autres maladies auto-immunes n’a pas conduit à la censure des maladies auto-immunes ultérieures et, en particulier, des maladies autoimmunes dans le système nerveux et le système musculo-squelettique. tissu, nous avons analysé ces Nous n’avons pas trouvé de risque accru de maladies auto-immunes sur ces sites chez les personnes ayant une maladie GBM antérieure Bien que notre étude ait un pouvoir statistique limité, les maladies méningococciques et les maladies auto-immunes étant relativement rares, nous n’avons trouvé aucun risque global de maladies auto-immunes. , les maladies auto-immunes des systèmes nerveux et musculo-squelettiques pendant des années après GBM L’homologie entre polysaccharides capsulaires GBM et polysaccharides sur les molécules d’adhésion des cellules neurales chez l’homme a été un obstacle conceptuel central pour le développement d’un vaccin GBM à base de polysaccharides. que l’exposition naturelle aux antigènes GBM n’est pas associée à des maladies auto-immunes chez l’homme et devrait atténuer les inquiétudes concernant le développement d’un vaccin GBM à base capsulaire

Remerciements

Nous remercions Annette Hartvig Christiansen, Lene Berthelsen et Marianne Hauge Jensen pour leur aide précieuse dans la localisation, le contrôle et l’interprétation des premiers dossiers de notifications de maladies méningococciques. Soutien financier Le Centre international Fogarty et l’Institut national de santé infantile et de développement humain des National Institutes of HealthPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits