Atovaquone et proguanil versus amodiaquine pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum chez les nourrissons et les jeunes enfants africains

Une étude randomisée en ouvert a été réalisée pour évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association d’atovaquone et de proguanil sous la forme de comprimés pédiatriques et de mg / kg. de poids corporel, respectivement, administrés une fois par jour pendant des jours, par rapport à l’amodiaquine mg / kg de poids corporel, une fois par jour pendant des jours, chez les enfants pesant ⩾ et & kg au Gabon Deux cents patients âgés de mois – mois ont été recrutés L’utilisation de l’atovaquone / proguanil a entraîné un taux de guérison le jour du% des enfants, comparé au% des enfants pour la différence d’amodiaquine,%; % CI,% -%; P & lt; L’incidence des événements indésirables était similaire dans les deux groupes, et aucun effet indésirable grave n’a été attribué à l’utilisation d’atovaquone / proguanil. Atovaquone / proguanil s’est avéré très efficace et sans danger pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum chez les nourrissons et les jeunes enfants pesant – kg en Afrique

La combinaison d’atovaquone, une hydroxynaphthoquinone, avec le proguanil biguanide a démontré d’excellents taux de guérison dans le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué et est très efficace pour guérir le paludisme à P. falciparum multirésistant Son efficacité et son innocuité pour la chimioprophylaxie établi Au moment du lancement de la présente étude, le programme de don de Malarone atavaquone-proguanil était toujours en cours dans des sites pilotes au Kenya et en Ouganda pour les patients adultes, et une expansion pour inclure les patients pédiatriques était prévue . Des études sur le traitement du paludisme pédiatrique ont examiné une association fixe d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil pour traiter les enfants pesant ⩾ kg Par conséquent, des informations supplémentaires sur l’utilisation du médicament pour traiter les nourrissons et les jeunes enfants étaient nécessaires. peut bénéficier le plus de cette nouvelle association chimiothérapie antipaludique Amodiaquine, a-aminoquinoline, w choisi comme comparateur, car c’est un médicament sûr, bon marché et, dans de nombreux pays africains, efficace pour le traitement du paludisme à P. falciparum Cette étude a été conçue pour évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association atovaquone-proguanil avec l’amodiaquine, dans le traitement des enfants pesant ⩾ et & lt; kg qui ont un paludisme à P. falciparum non compliqué

Méthodes

la densité parasitaire le jour qui était>% du compte à l’admission « Défaillance tardive du traitement » a été définie comme l’apparition de signes de danger ou de paludisme grave après la journée en présence de parasitémie ou de parasitémie entre le jour et le jour. Les réponses secondaires hématologiques et les changements dans les résultats de la chimie clinique ont également été évalués. Médicaments de l’étude et randomisation Le traitement dans le groupe atovaquone / proguanil était à dose fixe, comprimés de force pédiatrique contenant mg ​​d’atovaquone et mg de chlorhydrate de proguanil Malarone; GlaxoSmithKline, broyé et mélangé avec du lait condensé. Enfants pesant ⩾ et & lt; kg a reçu des comprimés et des enfants pesant ⩾ et & lt; kg ont reçu des comprimés une fois par jour pendant des jours consécutifs correspondant aux doses cibles de mg / kg par jour et de mg / kg par jour pour l’atavaquone et le proguanil, respectivement Amodiaquine a été formulé en% de suspension de chlorhydrate d’amodiaquine Flavoquine; Hoechst Marion Roussel et a été administré à des doses de mg / kg d’amodiaquine base une fois par jour pendant des jours consécutifs Des doses complètes de médicament ont été réadministrées si les patients vomissaient ou crachaient une dose dans h après l’administration Les patients qui ont vomi le médicament plus d’une fois ont été retirés Les patients éligibles ont été assignés séquentiellement à un groupe de traitement selon l’allocation de traitement fournie dans des enveloppes scellées. Analyse de laboratoire Un film de sang épais coloré par Giemsa a été préparé à chaque visite, et la densité parasitaire asexuée par microlitre a été évaluée en utilisant la méthode Lambaréné Au départ et le lendemain du traitement, ou si le patient a interrompu l’étude prématurément, un échantillon de sang veineux mL a été prélevé dans un tube héparinisé Sarstedt pour analyse en laboratoire, et le plasma a été séparé en min seulement pour la chimie clinique Concentration en hémoglobine, volume de cellules à hématocrite, nombre de globules blancs Les taux sériques de glucose, d’alanine aminotransférase, de créatinine, d’urée, de bilirubine totale, de phosphatase alcaline, d’albumine, de sodium et de potassium ont été mesurés par une méthode semi-automatique à lame libre Vitros; Diagnostics ortho-cliniques L’analyse de génotypage basée sur la PCR pour distinguer les recrudescentes d’une nouvelle infection, ainsi que l’analyse des changements de codon dans le gène du cytochrome bc de P. falciparum, sera publiée ailleurs dans le cadre d’une enquête distincte. Tous les documents ont été transférés de ces documents vers une base de données informatique chez GlaxoSmithKline, et d’autres contrôles de qualité ont été effectués pour produire une base de données finale pour analyse. Les données ont ensuite été analysées en utilisant le système SAS pour Solaris, version SAS Institute A titre exceptionnel, les données de temps de clairance parasitaire et de clairance parasitaire ont été saisies dans une autre base de données FileMaker Pro, version et analysée à l’aide d’un logiciel différent JMP, version, SAS Institute par l’investigateur ont été calculés comme la proportion de patients évaluables qui ont été guéris par jour La population PP excluait les patients non conformes au traitement, ayant violé les critères d’inclusion / exclusion, perdus de vue ou se retirant pour des raisons autres que des événements indésirables liés au traitement ou un échec thérapeutique. La population ITT incluait tous les patients randomisés et recevant au moins une dose de médicament à l’étude. Pour l’analyse d’efficacité ITT, les résultats pour les patients perdus de vue et donc non valables ont été enregistrés comme échecs de traitement. Le temps écoulé depuis le début du traitement jusqu’à la température du patient est descendu à ⩽ ° C et est resté à ⩽ ° C pendant au moins h. Pour les comparaisons des événements indésirables, le dénominateur comprenait tous les patients à risque, c.-à-d. La comparaison primaire, entre le pourcentage du taux de guérison du jour dans le groupe atovaquone / proguanil et celui dans le groupe amodiaquine, a été faite en utilisant le test exact de Fisher Le pourcentage d’IC ​​de la différence a été calculé. Les différences de variation moyenne des valeurs de laboratoire entre l’admission et le dernier jour d’étude ont été comparées entre les deux groupes de traitement en utilisant le test t de Student apparié. Aucune comparaison n’a été effectuée.

Résultats

Efficacité Les deux groupes avaient des caractéristiques de base similaires, qui sont résumées dans le tableau Les doses totales moyennes d’atovaquone et de proguanil étaient et mg / kg, respectivement, pour les patients qui ont reçu des comprimés gamme de poids, ⩾ et & lt; kg et et mg / kg, respectivement, pour les patients qui ont reçu des comprimés gamme de poids, ⩾ et & lt; La dose totale moyenne d’amodiaquine était de mg / kg pour la cohorte ⩾ et & -kg et de mg / kg pour la cohorte ⩾ et & -kg

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques, cliniques et de laboratoire au départ des patients recevant un traitement contre le paludisme à Plasmodium falciparumTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques, cliniques et de laboratoire au départ des patients recevant un traitement contre le paludisme à Plasmodium falciparum Tous les patients ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude. inclus dans la population ITT dans le groupe atovaquone / proguanil et dans le groupe amodiaquine Le résultat du jour était évaluable pour les enfants traités par atovaquone / proguanil, et ces enfants étaient inclus dans la population PP. Huit patients ont été exclus de l’analyse PP, y compris patients perdus de vue, patients exclus en raison d’une violation du protocole, ce patient avait toutes les informations d’efficacité enregistrées et a donc été inclus dans l’analyse ITT, qui s’est retiré en raison d’une maladie concomitante sévère, les patients qui se sont retirés à cause d’événements indésirables Dans le groupe amodiaquine, les patients avaient un résultat évaluable le jour et ont été inclus dans la population PP. Vingt-deux patients ont été exclus du traitement, et qui n’ont pu être évalués pour l’efficacité parce que le résultat du frottis sanguin n’était pas disponible. l’analyse PP, y compris ceux qui ont été perdus de vue, qui ont commis une violation du protocole, qui se sont retirés à la suite d’événements indésirables graves, qui ne se sont pas conformés au traitement vomissements répétés des médicaments de l’étude, dont les parents ont retiré leur consentement et pour qui Le taux de pertes au suivi était significativement plus élevé dans le groupe amodiaquine que dans le groupe atovaquone / proguanil versus patient; P =, par test exact de Fisher Les résultats d’efficacité pour le traitement par atovaquone / proguanil et amodiaquine pour tous les patients évaluables sont présentés dans l’analyse du tableau PP La combinaison d’atovaquone avec le proguanil a conduit à un taux de guérison de% des patients le groupe amodiaquine L’estimation ponctuelle de la différence de taux de guérison entre les deux groupes était de% IC%,% -%; P & lt; ETF survenu chez un patient traité par atovaquone / proguanil présentant une densité parasitaire supérieure à celle du jour, un patient se retirant à cause d’un événement indésirable lié au médicament, des vomissements répétés, et des patients atteints de LTF ETF survenus chez des patients du groupe amodiaquine avec une densité de parasite le jour supérieure à celle du jour et un patient avec une densité parasitaire le jour qui était>% de celle du jour, et les patients avaient une analyse LTF PP Le taux de guérison journalier de la population ITT était de% pour l’atovaquone / proguanil groupe, comparé à% pour la différence de groupe d’amodiaquine de%; % CI,% -%; P & lt;

Tableau View largeTélécharger slideEfficacité de l’atovaquone / proguanil versus amodiaquine pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum chez les nourrissons et les enfants au GabonTable View largeTélécharger diapositiveEfficacité de l’atovaquone / proguanil versus amodiaquine pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum chez les nourrissons et les enfants au GabonLe traitement n’a pas été affecté / schéma posologique du proguanil utilisé; il n’y avait pas de différence discernable entre les catégories de poids dans le nombre de données sur les échecs thérapeutiques non montrées Le temps moyen de clairance parasitaire était seulement légèrement plus court dans le groupe amodiaquine h; intervalle interquartile, h que dans le groupe atovaquone / proguanil h; intervalle interquartile, h En outre, les temps médians de défervescence ne différaient pas entre les schémas thérapeutiques et les schémas thérapeutiques. En outre, aucune différence de taux d’amélioration des symptômes associés au paludisme n’a été observée entre les schémas thérapeutiques non montrés. Les résultats pour la concentration en hémoglobine et l’hématocrite suggèrent que l’utilisation d’atovaquone / proguanil a entraîné une réponse hématologique supérieure, en termes de changements dans la concentration d’hémoglobine entre le début de l’étude et le dernier jour de l’étude, par rapport à l’utilisation de l’amodiaquine par rapport à g / dL; tableau Le tableau résume également les changements dans les résultats de la chimie clinique entre le début et la fin de l’étude

Variations moyennes des valeurs de laboratoire entre l’admission et le dernier jour de l’étude jour ou jour de retrait chez les nourrissons et les enfants recevant un traitement contre le paludisme à Plasmodium falciparumTable View largeTélécharger les changements des valeurs de laboratoire entre l’admission et le dernier jour de l’étude Enfants recevant un traitement contre le paludisme à Plasmodium falciparum Malgré une interaction pharmacologique indésirable potentielle entre l’atovaquone / proguanil et le métoclopramide, ces médicaments ont été administrés en concomitance chez des patients; Cependant, cela n’a pas semblé affecter l’efficacité de l’association atovaquone / proguanil, les deux patients avaient une clairance plasmodiale moyenne et restaient indemnes de parasites jusqu’à ce jour. Tolérabilité Les deux schémas thérapeutiques ont été bien tolérés Dans le groupe traité par atovaquone / proguanil, Événement indésirable, comparé aux patients du groupe ayant reçu un tableau d’amodiaquine La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée Il n’y avait pas de différence dans les taux d’événements indésirables entre les schémas thérapeutiques Dans l’ensemble, les effets indésirables les plus fréquents étaient: des patients du groupe atovaquone / proguanil et% des patients du groupe amodiaquine, toussant% et%, respectivement, et des vomissements% dans chaque groupe Quatre événements indésirables graves sont survenus durant l’étude Dans le groupe amodiaquine, des événements indésirables graves nécessitant l’hospitalisation du patient patients ont été signalés une anémie sévère le jour, dystonie après administratio Dans le groupe atovaquone / proguanil, le patient a souffert de convulsions le jour et a été retiré de l’étude. Les investigateurs ont jugé que tous les effets indésirables graves n’étaient pas liés aux médicaments de l’étude.

Tableau Vue largeTélécharger la plupart des effets indésirables fréquemment rapportés chez ⩾% des patients de l’étude entre l’instauration du traitement et le jour, chez les patients recevant un traitement contre le paludisme à Plasmodium falciparumTable View largeTélécharger la plupart des événements indésirables rapportés chez ⩾% des patients entre le début du traitement et jour, chez les patients recevant un traitement contre le paludisme à Plasmodium falciparum

Discussion

Les résultats de la présente étude démontrent la grande efficacité d’un régime oral d’atovaquone et de proguanil, avec un taux de guérison de% chez les enfants pesant ⩾ et & kg PP analyse Ce taux de réponse est cohérent avec les résultats d’études antérieures impliquant des patients âgés [-,] En outre, la combinaison d’atovaquone et de proguanil a entraîné une réponse hématologique favorable Le cas de l’ETF dans le groupe atovaquone / proguanil a été exclusivement défini selon les critères parasitologiques, et le traitement a été considéré comme ayant échoué en raison d’un nombre supérieur à celui du jour parce que nous ne pouvions pas trouver et traiter cet enfant à la maison peu de temps après que ce résultat de laboratoire soit disponible le jour. ce patient jusqu’à la prochaine visite d’étude prévue le jour, à quel point les résultats du frottis sanguin étaient négatifs même si aucun traitement supplémentaire n’avait été administré. La combinaison d’atovaquone avec le proguanil était bien tolérée, et il n’y avait aucune différence dans l’incidence des événements indésirables. dans les groupes Contrairement aux rapports publiés ailleurs , vomissements après l’administration de l’atovaquone / proguanil À la même fréquence faible qu’après l’administration d’amodiaquine dans la population étudiée, nous décrivons le pourcentage de patients dans chaque cohorte. Le taux d’abandons était plus élevé dans le groupe amodiaquine que dans le groupe atovaquone / proguanil; cela pourrait avoir contribué soit à une sous-estimation à la fois des analyses PP et ITT ou à une surestimation seulement PP analyse du taux de guérison dans le groupe amodiaquine La possibilité que les parents des patients ont cherché ailleurs parce que les enfants ne répondaient pas au médicament à l’étude. L’hôpital Albert Schweitzer jouit d’une excellente réputation dans une zone d’étude avec des options de traitement alternatives limitées, et les patients sont donc susceptibles de revenir pour un traitement supplémentaire SB et BL, observation personnelle Par conséquent, le nombre élevé de pertes de suivi dans le groupe amodiaquine ne devrait pas avoir conduit à une surestimation du taux de guérison, et il est plus plausible qu’une sous-estimation du taux de guérison se produise surtout dans l’analyse ITT. Dans l’ensemble, le taux d’abandon plus élevé de l’amodiaquine groupe pourrait avoir été une découverte fortuite ou le résultat de facteurs non liés à l’allocation à diff L’absence de génotypage pourrait avoir entraîné une sous-estimation du taux de guérison de l’amodiaquine en raison de l’incapacité de classer la parasitémie réémergente comme nouvelle infection et le manque de comparabilité avec le groupe atovaquone / proguanil, une inhibition prolongée de la croissance du parasite. vitro Cependant, nous avons plusieurs raisons de faire confiance à nos résultats, surtout le fait que le taux d’infection moyen estimé dans la zone d’étude est le cas par personne et par an , ce qui se traduit par une infection chez les patients à risque pendant des semaines ou la mauvaise classification des cas de parasitémie réapparaissant comme des échecs thérapeutiques alors qu’il s’agissait de réinfections. Le traitement par amodiaquine a conduit à un taux de guérison de%, ce qui est bien inférieur au seuil recommandé de% pour un médicament antipaludique efficace . que le taux de guérison rapporté dans les études menées dans la même zone qui impliquait les patients pédiatriques et adultes Plusieurs facteurs En effet, un certain nombre de FTA associées à l’amodiaquine pourraient, en fait, être des réinfections, comme discuté précédemment et comme c’était le cas dans une étude de traitement pédiatrique au même site d’étude, dans lequel de l’amodiaquine. les échecs ont été démontrés par la PCR comme étant des réinfections plutôt que des recrudescences ; la résistance des parasites à l’amodiaquine pourrait augmenter; Le faible taux de guérison associé à l’amodiaquine appelle une réévaluation de la valeur de l’amodiaquine dans d’autres domaines où les résultats d’essais menés auprès de populations plus âgées pourraient être trompeurs. Si notre constatation est fondée, l’immunité acquise pourrait ne pas être suffisamment développée. dans d’autres essais, cela limitera encore les choix d’antipaludiques efficaces pour les pays d’Afrique centrale phlébite. En résumé, les résultats de notre étude indiquent que l’association de l’atovaquone et du proguanil pourrait être un candidat prometteur pour le traitement du paludisme à falciparum non compliqué chez les nourrissons. sur l’efficacité à long terme de cette combinaison continue , et l’étendue et la portée d’une politique de prix préférentiel récemment introduite est incertaine Les deux problèmes doivent être résolus avant que ce médicament antipaludique actuellement prohibitif puisse trouver sa place dans les programmes nationaux de lutte antipaludique. sur le continent africain

Remerciements

Nous remercions particulièrement les enfants participants et leurs parents. Nous remercions Erika Deboever pour son aide dans le manuscrit. Nous remercions Marcel Nkeyi et Anselme Ndzengue pour leur aide dans le recrutement de patients. Nous remercions également l’ex-Swissair pour le transport de matériel d’étude. |

Un homme avec un gonflement progressif du visage et du cou