Cellules NK, Immunité innée et Infection à l’hépatite C après transplantation hépatique

Transplantation hépatique chez les patients atteints d’hépatite C active L’infection par le VHC est suivie d’une récidive presque universelle d’infection virale Le contrôle de l’infection par le VHC a été caractérisé principalement par la fonction spécifique du VHC des lymphocytes T et la réponse immunitaire adaptative. Les composants du système immunitaire inné, y compris les cellules tueuses naturelles, jouent un rôle central dans la détermination de la nature de l’infection par le VHC post-transplanaire et la probabilité d’une réponse antivirale. Cette revue examine les preuves émergentes de l’immunité innée dans la pathogenèse des infections post-VHC. implications thérapeutiques potentielles de ces observations

Le virus de l’hépatite C est la principale indication d’une transplantation hépatique orthotopique aux États-Unis. Une infection récidivante au VHC survient chez au moins% -% des receveurs, dont% – développent une fibrose et une cirrhose [, Les patients atteints d’une infection à VHC présentent des taux plus élevés d’échec d’allogreffe et de décès par rapport à des receveurs sans virus La différence de résultats peut refléter l’effet de l’infection par le VHC sur le greffon et le rejet du greffon. Aucun des schémas antiviraux standard utilisés pour traiter le VHC post-transplantation n’a été systématiquement bien toléré ou efficace Ainsi, la physiopathologie de l’infection récurrente et les facteurs contribuant à des issues défavorables sont des sujets importants pour l’investigation En général, le contrôle de l’infection par le VHC post-transplantation a été étudié dans le contexte de l’immunité adaptative, cellulaire ou humorale. explore les preuves émergentes qui impliquent les effecteurs de l’immunité innée, notamment les cellules NK tueuses naturelles, dans la pathogenèse du VHC récurrent et peut suggérer de nouvelles approches d’interventions thérapeutiques pour l’infection virale chez les receveurs de greffe

VHC ET LA RÉPONSE IMMUNITAIRE ADAPTATIVE

Tous les composants de l’immunité innée et adaptative sont impliqués dans la pathogenèse de l’infection HCV post-transplantation La contamination par le VHC nécessite une réponse multispécifique, vigoureuse et soutenue des lymphocytes T CD et CD au virus Les épitopes du VHC comprennent des protéines nucléocapsidiques et non structurales NS, NS, et NS La clairance de l’infection aiguë au VHC a été corrélée avec l’expansion rapide des lymphocytes T CD et CD Le maintien de la clairance virale est associé à la persistance des lymphocytes T CD spécifiques du VHC, avec production de lymphocytes T CD mémoires, et l’élaboration de l’interféron-γ La progression vers le VHC chronique chez les patients n’ayant pas subi de transplantation semble être liée à l’épuisement de la fonction immunitaire adaptative Le rôle de la réponse immunitaire humorale à la maîtrise de l’infection par le VHC est controversé. des anticorps dirigés contre les glycoprotéines virales de surface E et E surviennent au cours de l’infection, quel que soit le génotype du VHC . La reconstitution du système immunitaire adaptatif après la transplantation est associée à une amélioration de la réponse antivirale et à l’atténuation de la gravité de l’infection récurrente par le VHC Parce que les allogreffes hépatiques sont HLA-mésappariées entre donneur et receveur, les réponses immunitaires au VHC dans le foie se produisent principalement dans le contexte des voies indirectes de présentation de l’antigène Le rôle de la voie indirecte dans l’infection au VHC après la transplantation est incomplètement caractérisé Malheureusement, le développement de telles cellules T CD limitées par le donneur HLA se produit généralement après le rétablissement de l’infection par le VHC allogreffe. Preuves indirectes du rôle de la voie indirecte dans l’immunité aux cellules T CD limitées. L’infection par le VHC provient d’études suggérant que le cyclospor ine n’augmente pas la virémie du VHC; la voie indirecte est moins sensible à la cyclosporine que la voie directe La voie indirecte peut également contribuer à la production de lymphocytes T régulateurs susceptibles de supprimer les réponses immunitaires spécifiques au VHC L’impact clinique net de la voie indirecte La pathogenèse de l’infection par le VHC après la greffe et de la lésion de l’allogreffe reste à élucider

LA CINETIQUE DE L’INFECTION AU VIRUS POSTTRANSPLANT

La cinétique de l’infection par le VHC au début de la période posttransplantation souligne le rôle possible du système immunitaire inné dans les défenses antivirales. Au cours de la transplantation, la charge virale du VHC diminue rapidement avec l’ablation de l’organe malade. Cette rechute reflète la présence de réserves virales extra-hépatiques et d’infections récidivantes et peut ne pas être bien corrélée au début de la période posttransplantation avec le virus intrahépatique ou associé à la membrane qui pourrait causer une réapparition de l’allogreffe. Les charges virales dépasseront souvent les niveaux avant la transplantation, probablement en raison de l’environnement cellulaire plus sain pour la réplication virale plutôt que des effets de l’immunosuppression. Toutes les espèces virales ne présentent pas la même avidité pour les récepteurs hépatiques de surface cellulaire; l’internalisation virale est un processus complexe impliquant les espèces virales, le récepteur, le récepteur des lipoprotéines de basse densité, d’autres récepteurs et des facteurs spécifiques aux cellules. Après l’infection, l’individu porte de multiples quasispécies circulantes du VHC différant dans les protéines de l’enveloppe virale; les variants viraux sont produits par pression de sélection immunitaire et l’ARN polymérase du VHC encline aux erreurs dans les points chauds génomiques, tels que les régions hautement variables et de la protéine E. Les quasispécies virales agissent comme une unité collective avec une diversité virologique élevée associée à la susceptibilité à la modulation immunitaire ou des traitements antiviraux antérieurs à l’émergence de souches plus virulentes Chez les individus présentant une plus grande diversité de quasi-espèces de VHC et qui démontrent des réponses virologiques précoces mais non soutenues à la thérapie antivirale, l’évolution temporelle suggère un rôle du système immunitaire inné dans la réponse précoce. Les allogreffes de donneurs positives pour le VHC sont transplantées chez des receveurs positifs pour le VHC, mais la souche receveuse ou donneuse prédomine; Le moment de ce processus suggère, plutôt qu’un processus immunitaire ou une sélection basée sur l’efficacité réplicative relative, que la nature de l’infection post-transplanaire est déterminée par la compétition des quasi-espèces pour l’entrée virale. L ‘utilisation de l’ allogreffe sélectionne une fraction des variants de la quasi – espèce présents dans le sérum et l ‘évolution post – transplanaire de cette fraction conserve la conservation des résidus E. Cette conservation suggère un rôle pour l’ interaction entre E et récepteurs d’allogreffe spécifiques dans le développement de l’infection par le VHC post-transplantation Un récepteur candidat peut être la molécule de CD des cellules NK hépatiques

CELLULES NK ET INFECTION VIRALE

Les cellules NK agissent à l’interface des systèmes immunitaire adaptatif et inné Les cellules NK ont été impliquées dans les défenses de l’hôte contre divers virus humains, y compris les virus de l’herpès virus Epstein-Barr et cytomegalovirus et HCV Figure Les effets antiviraux sont médiés par les cytokines interféron-γ, interleukine, et facteur de nécrose tumorale et chimiokines CCL et / ou cytolyse de cellules anormales ou infectées par sécrétion de granzyme ou de perforine [,,] Les activités cytolytiques des cellules NK pour les cellules infectées viralement peuvent être restreintes aux compartiments anatomiques, tels comme la rate pour le cytomégalovirus [CMV] ou le foie pour le VHC avec interféron-γ Les cellules NK reconnaissent les cellules cibles via FCIII récepteur CD des complexes IgG sur des cibles opsonisées ou des récepteurs NK spécifiques des ligands cibles Ces ligands sont typiquement de classe MHC I molécules et peuvent être inductibles par le stress En fonction de la paire ligand-récepteur spécifique, les récepteurs NK contribuent à l’inhibition ou à l’activation de NK cellules, en partie liée à la présence ou l’absence de motifs inhibiteurs à base de tyrosine immunorécepteur cytoplasmique L’ampleur de l’activation des cellules NK est étroitement régulée par l’entrée cumulative de multiples récepteurs activateurs et inhibiteurs Ces derniers sont censés servir un important rôle dans la préservation de l’auto-tolérance

Expression de classe I sur les hépatocytes infectés, diminution de l’activité des cellules NK contre les cellules infectées La protection et l’élimination de l’infection par le VHC ont été associées à un appariement des récepteurs KIRL et HLA-C. Les cellules dendritiques libèrent des cytokines IL- et IL- Fonction cellulaire NK et survie Cependant, le VHC diminue la fonction des cellules dendritiques et le nombre de VHC augmente la population de lymphocytes T régulateurs dans le foie Les cellules T régulatrices sécrètent le facteur de croissance transformant β et IL- pour diminuer la fonction cellulaire NK Pour bloquer les voies intracellulaires associées à l’immunité innée Dans la cellule infectée, les protéines non structurales du VHC, notamment NS / une protéine, interagissent avec diverses molécules adaptatrices pour bloquer les voies d’induction de l’interféron de type I et les effets antiviraux de l’interféron VHC modifie la réponse immunitaire innée à plusieurs sites En réponse à l’infection par le VHC, les cellules NK tueuses naturelles élaborent l’interféron-γ pour agir sur les effets antiviraux. Cependant, la protéine V du VHC lie le Récepteur CD NK, libération décroissante de granules interféron-γ et cytotoxiques par les cellules NK La protéine nucléocapsidique HCV augmente l’expression du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I sur les hépatocytes infectés, diminuant ainsi l’activité des cellules NK contre les cellules infectées. un couplage KIRL et récepteur HLA-C Les cellules dendritiques libèrent des cytokines IL- et IL- qui augmentent la fonction et la survie des cellules NK Cependant, le VHC diminue la fonction des cellules dendritiques et le nombre de VHC augmente la population de cellules T régulatrices dans le foie. transformant le facteur de croissance β et IL- pour diminuer les protéines HCV de la fonction NK Dans la cellule infectée, les protéines non-structurales du VHC, notamment la protéine NS / a, interagissent avec diverses molécules adaptatrices de l’hôte pour bloquer les voies d’induction de l’interféron de type I et les effets antiviraux de la cellule infectée. signe d’interféron plus, activant; La relation entre les cellules NK et l’infection par le VHC est en cours d’investigation. Les cellules NK sont activées chez les patients infectés par le VHC, notamment chez les répondeurs viraux à l’interféron α et à la ribavirine L’infection chronique au VHC est associée à perforine et sécrétion d’interféron-y dans le sang périphérique et dans le foie La réalisation d’une charge virale indétectable du VHC après traitement par interféron alpha a été associée à une augmentation du nombre de cellules NK, ainsi qu’à l’expression du récepteur activateur NKGD et NKGD. de perfin Les fonctions NK n’ont pas été reconstituées chez les patients pour lesquels la thérapie n’a pas atteint la clairance virale Les infections virales provoquent la synthèse d’interféron α / β et d’interleukine, qui stimulent les cellules NK à sécréter l’interféron γ et le TNF α Ces cytokines activent une série de voies antivirales, les chimiokines par exemple, la monokine induite par l’interféron-γ ou Mig, CXCL, la production d’oxyde nitrique, et immuno L’interféron-γ inhibe la réplication du VHC et peut contribuer à l’activation de la réponse immunitaire spécifique du virus Les effets thérapeutiques de la ribavirine ont été corrélés à une capacité à améliorer les réponses cellulaires à l’interféron. γ Les polymorphismes mononucléotidiques proches du gène codant pour l’interféron de type III, IL-B, affectent significativement la réponse au traitement du VHC Le VHC peut échapper à la réponse immunitaire innée de l’hépatocyte infecté en atténuant l’activation des voies de signalisation intracellulaires Gènes stimulés par l’interféron β et l’interféron, et les effets antiviraux de l’interféron sur le VHC Les virus multiples ont des mécanismes qui leur permettent d’échapper aux défenses cellulaires NK murine CMV code une protéine, m, qui imite la classe MHC et engage les récepteurs inhibiteurs NK [ ] Les protéines CMV humaines régulent à la baisse les ligands cellulaires pour le récepteur NK activateur, NKGD Influenza virions inf ect cellules NK provoquant l’apoptose; la protéine hémagglutinine déprime la cytotoxicité des cellules NK lors de l’internalisation De même, le VHC semble réguler négativement les récepteurs naturels de la cytotoxicité NK Il peut également réduire la cytotoxicité des cellules NK au moyen de la protéine nucléocapsidique du VHC. En outre, la protéine HCV-E, une protéine d’enveloppe du VHC, peut réticuler le récepteur de surface de la tétraspanine CD, diminuant la fonction des cellules NK Deux groupes ont rapporté des systèmes in vitro dans lesquels la protéine recombinante HCV-E a été utilisée pour attacher le récepteur CD sur les cellules NK, entraînant une diminution de la fonction des cellules NK Inhibition de la fonction des cellules NK s’est produite avec des virions de VHC immobilisés; la pertinence physiologique de ces expositions est incertaine

MODULATEURS DE FONCTION DE CELLULE NK EN RÉCURRENCE D’UNE INFECTION PAR LE VHC

Récepteurs cellulaires NK, cellules dendritiques et cellules régulatrices T

Il existe deux familles principales de récepteurs NK qui régulent étroitement l’activité NK: le récepteur de l’immunoglobuline de la famille Ly [KIR] et le CD / NKG Chez les individus, un type de récepteur peut être surexprimé La famille Ly comprend plus de gènes Ly , y compris les récepteurs activateurs et inhibiteurs Chez l’homme, les fonctions de la famille Ly sont sous-entendues par une famille distincte, les gènes KIR Inhibitory Ly se lient principalement aux ligands de classe I du CMH, alors que les ligands activant les molécules de Ly peuvent inclure Le gène CMV m du gène murin diminue la fonction NK au moyen de la liaison de LyH En état d’équilibre, les récepteurs Ly permettent aux cellules NK murines de discriminer les cellules « auto » exprimant des molécules de classe I du CMH de l’étranger. ou des cellules infectées qui sont « soi-même » MHC classe I molécules L’absence de molécules auto-MHC classe I soulage l’inhibition des cellules NK et active la cytotoxicité des cellules NK contre infecté ou La famille CD / NKG comprend également des récepteurs CD / NKGC inhibiteurs, par exemple, CD / NKGA . Pendant le stress, un peptide signal dérivé de la protéine de choc thermique se lie au ligand de ces récepteurs, HLA-E, diminuant l’affinité pour Les cellules cibles potentielles expriment des gènes liés à la chaîne MHC classe I MICA / B sous contrainte qui se lient au récepteur activateur NK, NKGD La modulation de l’activité des cellules NK est également régulée par les cytokines produites par d’autres récepteurs. Les mécanismes de contrôle comprennent l’élaboration par DC de l’IL- soluble pour stimuler la cytotoxicité des cellules NK et l’IL- pour améliorer la survie des cellules NK Études récentes ont montré que les lymphocytes T régulateurs Tregs et FoxpCDCD inhibent la fonction des cellules NK Les données issues des études murines suggèrent que le facteur de croissance transformant lié à la membrane TGF-β sur Tregs médie NK cel l inhibition par régulation négative du récepteur NKGD Chez les souris, les Tregs peuvent interférer avec la diaphonie des cellules DC-NK en limitant l’interaction DC avec les lymphocytes T CD autoréactifs dans le ganglion lymphatique Cette interaction semble être critique pour l’expression

Microenvironnement local: cellules hépatiques NK

Le compartiment des cellules NK hépatiques est de plus en plus reconnu comme unique Bien que les cellules NK forment seulement% -% des cellules mononucléaires du sang périphérique, elles comprennent% -% des lymphocytes intrahépatiques Les résultats d’une étude récente chez la souris suggèrent que les cellules NK hépatiques des cellules NK spléniques par la présence de niveaux réduits d’expression du récepteur Ly activateur, expression accrue du récepteur inhibiteur NKGA, et diminution de la sécrétion d’interféron γ Les cellules spléniques NK transférées adoptivement dans le foie murin ont supposé le phénotype des cellules NK hépatiques, suggérant que l’environnement hépatique influence Fonction cellulaire NK De tels changements dans le phénotype cellulaire sont susceptibles d’avoir des conséquences fonctionnelles Dans un modèle CBL / souris, le contrôle des cellules NK de l’infection murine CMV nécessite perforine dans la rate mais pas dans le foie Cette distinction peut être spécifique au la souche de la souris a été étudiée et n’a pas été répliquée dans une étude subséquente Les cellules NKT sont un sous-ensemble de lymphocytes T qui expriment les cellules NK. NK ou Ly-, un phénotype activé et un répertoire restreint des récepteurs des lymphocytes T Bien que certaines des fonctions attribuées aux cellules NKT aient été attribuées plus récemment aux cellules NK, les cellules NKT sont des producteurs substantiels d’interféron-y et pourraient participer à l’antiviral. réponse immunitaire Cependant, le rôle des cellules NKT dans les défenses antivirales hépatiques est incertain, car les cellules NKT représentent seulement ~% des lymphocytes intra-hépatiques humains résidents

Génotypes des récepteurs NK et infection récurrente à VHC après transplantation hépatique

La relation entre les génotypes KIR inhibiteurs et les résultats cliniques après infection par le VHC a été étudiée. Les ligands des KIR inhibiteurs comprennent principalement HLA-C et HLA-Bw. Le premier ligand existe sous forme d’allotypes, HLA-C et C Chaque haplotype KIR diffère par l’affinité du ligand. Par exemple, l’haplotype KIRL inhibiteur a une affinité moindre pour l’antigène HLA-C, ce qui rend les cellules NK plus facilement activées pour une attaque cytolytique Chez les individus à risque, la protection et l’élimination de l’infection par le VHC ont été associées. Couplage récepteur-ligand C La paire haplotype-ligand KIRL-HLA-C a également été associée à une réponse virologique soutenue à une thérapie antivirale Par contraste, le mésappariement KIR-ligand et l’haplotype KIRL receveur ont été corrélés avec l’hépatite allogreffe récurrente , peut-être parce que les deux sont associés à une réduction de l’inhibition KIR des cellules NK P = Cette corrélation s’est révélée être indépendante de la thérapie antivirale et du régime immunosuppresseur Ni un KIRL ni un haplotype KIRL du receveur n’étaient associés à un rejet aigu d’allogreffe Une étude chez des patients OLT recevant un traitement pour VHC post-transplantation a révélé que l’absence de réponse antivirale était associée à l’absence d’haplotype du récepteur NK activant, KIRDS P = Il est difficile d’attribuer cette découverte à une atteinte isolée de l’immunité innée, car KIRDS est également exprimé sur les lymphocytes T. L’étude n’a pas non plus permis de distinguer une corrélation KIRDS d’une corrélation avec KIRDL, car les deux haplotypes mêmes populations Une autre paire récepteur / ligand NK, le récepteur CD / NKGA inhibiteur et HLA-E, peut également moduler la réponse de l’hôte à l’infection par le VHC. HLA-E a des allèles, HLA-ER et HLA-EG. de la probabilité que la liaison aux récepteurs inhibiteurs inhibe l’activité des cellules NK Ainsi, on s’attendrait à ce que les individus atteints de R / R HLA-E présentent des NK celtiques plus rapides. l activation et augmentation de la clairance virale Conformément à cette hypothèse, les patients qui étaient sensibles aux génotypes du VHC et qui se sont généralement révélés dépourvus de l’allèle HLA-ER P & lt; La corrélation entre l’allèle HLA-E et le risque d’infection post-transplantation récurrente du VHC n’a pas été explorée

Enrichissement Treg dans l’environnement hépatique et VHC

Les lymphocytes T régulateurs périphériques comprennent les cellules Tr sécrétrices d’IL, les cellules Tr TGF-β sécrétantes et les cellules FoxpCDCD Les études de coculture montrent que le microenvironnement hépatique peut influencer la diaphonie DC et NK, favorisant l’enrichissement de la population TCD hépatique L’infection par le VHC peut également enrichir la population de cellules Treg hépatiques; cet enrichissement peut persister après transplantation hépatique. Les profils immunologiques des biopsies hépatiques montrent un CD: Foxpratio chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive, comparé à: chez les patients atteints d’HCV chronique Comparés aux receveurs non infectés, les patients atteints de cirrhose post-transplantation peuvent Les mécanismes sous-jacents à ces observations sont incertains La perte de la fonction Treg a été associée à une clairance plus efficace de l’infection aiguë par le VHC. P = Examen longitudinal du transcriptome et du protéome dans les sérums et les foies de les receveurs de greffe ont démontré une association entre le développement de l’hépatite C post-transplantation à cinq ans avec les marqueurs cellulaires Treg et les cytokines associées à Treg, le TGF-bêta et l’IL-

Affaiblissement des cellules dendritiques par le foie infecté par le VHC

Bien que l’infection directe par le VHC des CD soit rare, le VHC est associé à une diminution du nombre de DC périphériques chez les patients présentant une maladie chronique et post-transplantation [,,] L’atténuation in vitro de la fonction DC par le VHC a été signalée. Les CD des patients atteints d’une infection chronique au VHC montrent une diminution de la libération de cytokines inflammatoires Le VHC peut interférer directement avec l’activation DC des cellules NK en diminuant l’expression DC des ligands MICA / B qui activent les cellules NK Bien que l’allogreffe hépatique DCs non infectés chez le receveur, ces DC hépatiques se distinguent des autres sous-groupes par leur capacité tolérogène Les produits des bactéries entériques peuvent maintenir les DC hépatiques dans un état immature, hyporéactif Bien que ces DC hépatiques immatures puissent réduire l’immunogénicité des allogreffes hépatiques, elles peuvent également contribuer au développement de l’infection par le VHC post-transplantation

DIRECTIONS FUTURES

Observations sur le rôle du système immunitaire inné dans l’infection récurrente du VHC après la transplantation sont préliminaires, mais commencent à trouver une application clinique Les niveaux de cellules NK périphériques prétransplant peuvent prédire la gravité de la récurrence du VHC chez les receveurs de la TVO Dans un essai clinique récent, élues pour recevoir une perfusion de lymphocytes donneurs, riches en cellules NK et NKT, le lendemain de la transplantation Tous avaient des taux d’ARN du VHC indétectables une semaine après la transplantation, et le participant a maintenu une réponse durable des mois après la perfusion Huit receveurs ont refusé la perfusion et n’ont jamais obtenu de virologie contrôle chez les receveurs de transplantation hépatique Chez les receveurs de greffe de haploïde ayant des mésappariements donneur-receveur au niveau des locus HLA-C ou HLA-Bw, une population de cellules NK donneuses avec des ligands KIR peut reconnaître Recipie Cellules nt comme non-soi et mediate attaque Les destinataires de greffes de cellules souches haploidentical et les receveurs de sang de cordon pour leucémie myéloïde aiguë AML avec ce mésappariement HLA ont été montré pour avoir amélioré la survie sans maladie et le temps de rechute Cela a été attribué à Cytotoxicité cellulaire des cellules tumorales NK Le rôle potentiel des thérapies cellulaires NK dans l’infection par le VHC reste indéterminé Comme pour toute greffe cellulaire hématopoïétique, les risques potentiels d’infections associées aux neutropénies et de tumeurs malignes associées aux greffes peuvent modérer l’enthousiasme pour les thérapies cellulaires NK Les anticorps monoclonaux anti-KIR peuvent contourner certains obstacles logistiques associés aux perfusions de cellules NK et, dans un essai de phase I, augmenter l’activité endogène des cellules NK contre la LMA Le blocage des autres récepteurs NK inhibiteurs a augmenté l’activité NK contre les cellules AML in vitro Des anticorps monoclonaux similaires pourraient être considérés comme faisant partie de la thérapie anti-VHC pour la greffe. Chez les receveurs, l’activité accrue des cellules NK peut exacerber le rejet des allogreffes. En outre, le VHC nuit au développement de l’immunité adaptative spécifique des antigènes et contribue à la persistance virale et à la résistance au traitement. Les interventions thérapeutiques ciblant la réponse immunitaire innée et les mécanismes qui améliorent la persistance virale peuvent fournir de nouveaux moyens de contrôler les infections post-transplantation VHC et de prolonger la survie des allogreffes. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le National Institutes of Health subvention TAI à ANPotential conflits d’intérêts JAF est consultant et détient des options d’achat d’actions pour Primera Dx et est également consultant pour Elan Pharmaceuticals