Clofazimine pour le traitement de la tuberculose multirésistante: étude prospective prospective, multicentrique et randomisée en Chine

Contexte La clofazimine Cfz a montré une activité contre Mycobacterium tuberculosis, y compris des souches MDR multirésistantes in vitro et dans des études animales. Nous évaluons ici l’efficacité clinique et la tolérabilité de Cfz pour traiter la tuberculose multirésistante en Chine. Les patients des groupes ont reçu des mois de chimiothérapies individuelles en fonction des antécédents médicamenteux et des résultats des tests de sensibilité aux médicaments. Le groupe de thérapie Cfz trois patients dans chaque groupe ont interrompu le traitement en raison d’effets secondaires ou d’autres raisons. La conversion de la culture d’expectoration en négatif était plus précoce chez les patients ayant reçu Cfz comparé aux témoins P = par test de log-rank Chest tomographie calculée changements chez les patients dans le groupe de traitement Cfz et dans le groupe témoin La fermeture de la cavité était plus précoce chez les patients ayant reçu Cfz comparé aux témoins P = par test de log-rank Le taux de succès du traitement dans le groupe Cfz était supérieur à celui du groupe témoin%; Les taux de décoloration de la peau et d’ichtyose étaient respectivement de% et%. Les inclusions utilisant la Cfz pour traiter la tuberculose MDR favorisent la fermeture de la cavité, accélèrent la conversion de la culture d’expectorations et améliorent les taux de réussite du traitement.

clofazimine, tuberculose multirésistante, efficacité, tolérabilitéL’incidence croissante de la tuberculose polypharmacorésistante multirésistante, définie comme une résistance à au moins l’isoniazide et la rifampicine, est une préoccupation majeure pour les programmes de lutte antituberculeuse dans le monde entier La Chine est l’un des pays les plus touchés. La prévalence de la tuberculose et de la tuberculose pharmacorésistante est très élevée Selon une enquête nationale sur la tuberculose pharmacorésistante en Chine,% de nouveaux cas et% de cas précédemment traités étaient atteints de tuberculose multirésistante Traitement efficace La clofazimine Cfz est un colorant liposoluble de la riminophénazine utilisé dans le traitement de la lèpre dans le monde entier. La clofazimine Cfz est un médicament antituberculeux de deuxième intention, plus coûteux et plus toxique que les médicaments de première intention. d’abord synthétisé comme un médicament antituberculeux par Berry et al et a une activité contre les souches de tuberculose MDR in vitro et i n vivo , des résultats inconstants dans les modèles animaux ont entravé son utilisation contre la tuberculose Une puissante activité contre Mycobacterium tuberculosis hypoxique et non réplicative a conduit à suggérer que Cfz pourrait avoir un potentiel comme médicament stérilisant La concentration minimale inhibitrice de Cfz contre M Chez les souris, une dose quotidienne de mg / kg a donné des concentrations plasmatiques moyennes de μg / mL à l’état d’équilibre, mais des concentrations dans les tissus tels que le foie et les poumons ont été mesurées. [Une autre étude a indiqué que la Cfz possède une activité bactéricide significative contre les résistances à la tuberculose M, à la fois in vitro et in vivo, et qu’il n’y avait pas d’effets secondaires graves, même lorsqu’ils sont administrés à des doses élevées. et long temps de traitement chez la souris En utilisant un modèle murin de tuberculose multirésistante, Grosset et al ont trouvé que, comparé à son homologue sans Cfz, un régime contenant Cfz Bien que les mécanismes exacts de l’activité antimicrobienne à médiation par Cfz restent à établir, ils ont montré une efficacité et une faible toxicité contre les souches de tuberculose pharmacorésistantes in vivo, y compris contre la MDR et les drogues souches XDR résistantes La tuberculose XDR est définie comme une tuberculose avec une résistance au moins à l’isoniazide, à la rifampicine, à une fluoroquinolone et à des médicaments injectables de deuxième intention amikacine, kanamycine ou capréomycine récemment Cfz a été suggérée par l’OMS. un médicament de groupe dans le traitement de la tuberculose Une série d’études a évalué l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité des schémas contenant du Cfz pour traiter les cas de tuberculose multirésistante; Van Deun et coll. ont rapporté un traitement efficace qui nécessitait un minimum de mois de traitement par la gatifloxacine, la Cfz, l’éthambutol et la pyrazinamide pendant toute la durée du traitement. période prolongée avec du prothionamide, de la kanamycine et de l’isoniazide à forte dose pendant une phase intensive avec une durée minimale de mois. Il a donné une guérison sans rechute de%% intervalle de confiance [IC],% -% parmi les patients. programme de prise en charge agressif et complet dans lequel la plupart des patients% ont reçu Cfz guéri &%% des patients atteints de tuberculose XDR qui avaient reçu de nombreux traitements antituberculeux infructueux Dans une revue systématique, Gopal et al identifiaient des études observationnelles et trouvaient qu’après traitement avec Cfz,% % IC,% -% des patients atteints de tuberculose multirésistante et%% IC,% -% des patients atteints de tuberculose XDR ont bénéficié de résultats thérapeutiques favorables Cependant, anot sa méta-analyse a suggéré que Cfz pourrait n’avoir qu’un rôle limité dans le traitement de la tuberculose XDR ou de la tuberculose multirésistante aux fluoroquinolones traitée par des schémas contenant du linézolide Ainsi, bien que Cfz soit actuellement recommandé en association avec d’autres médicaments dans la seconde traitement en ligne de la tuberculose pharmacorésistante , les données disponibles ne sont pas claires et les études cliniques avec Cfz dans la tuberculose multirésistante, en particulier les essais cliniques prospectifs randomisés, sont rares Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité clinique et la tolérabilité de la Cfz dans le traitement des patients atteints de tuberculose multirésistante dans des hôpitaux spécialisés dans la tuberculose à grande échelle en Chine à l’aide d’une étude prospective, multicentrique, randomisée

Méthodes

Patients de l’étude

D’août à novembre, nous avons recruté tous les patients appropriés âgés d’un an, positifs à la culture de l’expectoration avec une souche TBR tuberculeuse et n’ayant pas eu de réponse satisfaisante à l’option chimiothérapeutique disponible au cours des derniers mois. Critères d’exclusion: allergie à Cfz; des maladies graves du système cardiovasculaire, du foie, des reins ou du système sanguin ou d’autres maladies graves; maladie psychiatrique, indépendamment de la gravité; femmes enceintes ou allaitantes; un résultat de test positif pour le virus de l’immunodéficience humaine VIH; XDR tuberculose Nous avons exclu les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique, que la condition soit stable ou non, car il y avait eu des rapports de suicide de la dépression causée par la décoloration de la peau, ce qui est un effet négatif de Cfz

Étudier le design

Cette étude multicentrique, prospective, randomisée, contrôlée et ouverte a été menée dans des hôpitaux spécialisés en tuberculose à grande échelle en Chine. L’étude a été conçue comme un test de supériorité en supposant un taux de réussite de traitement sous contrôle MDR tuberculose et un taux de réussite de Les patients ont été assignés au hasard au groupe de traitement Cfz ou au groupe de contrôle. Les patients des groupes ont été assignés à des mois de chimiothérapies individuelles basées sur les antécédents médicamenteux et les médicaments iléus. Résultats des tests de sensibilité recommandés par l’OMS Chaque régime contenait au moins des médicaments Les médicaments ont été sélectionnés en fonction des groupes de médicaments antituberculeux recommandés par l’OMS En outre, le groupe Cfz a reçu Cfz à la dose de mg par jour pour Le critère d’évaluation principal était la conversion de la culture d’expectoration. La conversion était considérée comme s’étant produite lorsque des cultures consécutives, prises La date de collecte de l’échantillon de la première culture négative a été utilisée comme date de conversion. Chaque patient a reçu une thérapie directement observée tout au long du traitement. Le traitement directement observé a été effectué par des superviseurs qualifiés. L’étude a été approuvée par les comités d’éthique des hôpitaux. Les participants individuels ont donné leur consentement éclairé avant l’inscription à l’étude. L’essai a été réalisé conformément aux lignes directrices sur les bonnes pratiques cliniques et a été suivi par un comité indépendant de surveillance. l’information des patients était systématiquement recueillie et enregistrée par les médecins traitants

Procédures d’étude

Évaluations microbiologiques et mesures des résultats

Les échantillons de crachats du matin ont été prélevés au moins une fois par mois pendant les premiers mois et ensuite au moins une fois par mois pendant la période de traitement. Les échantillons d’expectoration ont été testés par microscopie à fluorescence et par culture sur milieu Lowenstein-Jensen et Bactec MGIT. Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, Maryland Les tests de sensibilité aux médicaments des cultures positives ont été effectués en utilisant le système MGIT selon les directives de l’OMS Tous les tests ont été effectués au laboratoire de référence tuberculose et le contrôle de qualité a été systématiquement effectué. Les directives de l’OMS et de l’Union Internationale contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires [,,] « Guéri » était défini comme un patient qui avait terminé le traitement selon le protocole du programme et était systématiquement négatif avec au moins les résultats des derniers mois de traitement de la tuberculose. traitement « a été défini comme un patient qui avait traitement terminé selon le protocole du programme, mais ne répondait pas à la définition de guérison en raison de l’absence de résultats bactériologiques. La catégorie «décès» comprenait tout patient décédé pour une raison quelconque au cours du traitement antituberculeux. des cultures enregistrées au cours des derniers mois de traitement étaient positives, ou si l’une des cultures finales était positive. «Défaut» était défini comme un patient dont le traitement était interrompu pendant ≥ mois consécutifs pour une raison quelconque. combinés en tant que «succès du traitement», tandis que d’autres ont été combinés en tant que «mauvais résultats thérapeutiques». Le résultat a été attribué à chaque patient au moment de l’achèvement du traitement. La rechute au-delà de la période de traitement n’a pas été évaluée

Évaluation d’imagerie

Des radiographies thoraciques et des tomodensitométries ont été réalisées au moins une fois par mois pendant les premiers mois, puis au moins une fois par mois pendant la période de traitement. Toutes les images ont été évaluées par des médecins et un radiologiste. effondrement cavitaire Dans cette étude, « cavité fermée » a été définie comme cavité fermée et restant fermé sur la radiographie thoracique ou tomodensitométrie « taux de fermeture cavité » ont été calculés en divisant le nombre de patients qui ont fermé la cavité par le nombre de patients trouvés cavitaires lésions dans chaque groupe

Évaluations de sécurité

Les patients ont subi des évaluations de base et de sécurité en série mensuelles. Leucopénie a été définie comme le nombre de globules blancs & lt; × / L L’anémie a été définie comme l’hémoglobine & lt; g / dL La thrombocytopénie a été définie comme un nombre de cellules plaquettaires & lt; × / L Les effets indésirables ont été enregistrés quotidiennement, et les événements immédiatement notifiables et les résultats de laboratoire anormaux cliniquement significatifs ont été évalués de manière appropriée

Analyses statistiques

Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SPSS, version IBM SPSS, Chicago, Illinois. Les comparaisons de variables catégorielles ont été effectuées en utilisant le test de Pearson ou le test exact de Fisher pour comparer différents groupes. Courbes de Meier entre les patients dans le bras de l’étude et le bras de contrôle pour la conversion de la culture de l’expectoration et la fermeture de la cavité La signification statistique a été fixée à P & lt;

RÉSULTATS

Patients de l’étude

Au total, les patients atteints de tuberculose multirésistante ont été évalués. Trente patients n’ont pas été inclus dans l’étude. Seize d’entre eux ne répondaient pas aux critères d’inclusion en raison d’une insuffisance respiratoire, d’une insuffisance cardiaque sévère, d’une hémopathie lésion hépatique; a refusé de participer à l’étude Les patients restants ont été assignés au traitement au hasard, avec assigné au groupe Cfz et au groupe témoin Figure L’âge moyen était des années et aucune différence significative dans les caractéristiques démographiques ou de base cliniques entre les groupes n’a été identifiée Tableau Tous les patients avait reçu un traitement antituberculeux pour & gt; mois avant leur admission à l’étude Les résultats d’un total d’échantillons de surveillance des cultures d’expectoration du groupe témoin et du groupe Cfz étaient disponibles pour analyse Trois patients du groupe Cfz et des patients du groupe contrôle ont arrêté le traitement en raison d’effets secondaires

Tableau Caractéristiques générales des groupesa Caractéristiques Groupe Cfz n = Groupe témoin n = Total N = Âge, y, gamme moyenne – – – Sexe masculin, Non% Indice de masse corporelleb, intervalle médian – – – Avec comorbidité, Non% Diabète BPCO Bronchiectasie Tuberculeuse pleurésie Défaillance respiratoire Hypoprotéinémie, Non% Cavités pulmonaires, Non% Bilatéral unilatéral de la maladie, Non% mo à & lt; y avant la randomisation y à & lt; y avant la randomisation ≥ y avant la randomisation Traitement antérieur, Non% mo à & lt; y avant la randomisation y à & lt; y avant la randomisation ≥ y avant la randomisation Test de sensibilité, montré résistant, Non% Streptomycine Isoniazide Rifampicine Ethambutol Ofloxacine Amikacine Capreomycine Médiane des médicaments résistants – – – Traitement de base, Non% d Prothionamide Pyrazinamide Moxifloxacine ou gatifloxacine ou lévofloxacine Acide para-aminosalicylique ou aminosalicylate d’isoniazide comprimé Capreomycine ou amikacine Ethambutol Clarithromycine Caractéristiques Groupe Cfz n = Groupe témoin n = Total N = Âge, y, intervalle moyen – – – Sexe masculin, Non% Indice de masse corporelle b, intervalle médian – – – Avec comorbidité, Non% Diabète BPCO Bronchiectasie Tuberculeuse pleurésie insuffisance respiratoire Hypoprotei nemia, No% Cavités pulmonaires, No% Bilatéral unilatéral de la maladie, No% mo à & lt; y avant la randomisation y à & lt; y avant la randomisation ≥ y avant la randomisation Traitement antérieur, Non% mo à & lt; y avant la randomisation y à & lt; y avant la randomisation ≥ y avant la randomisation Test de sensibilité, montré résistant, Non% Streptomycine Isoniazide Rifampicine Ethambutol Ofloxacine Amikacine Capreomycine Médiane des médicaments résistants – – – Traitement de base, Non% d Prothionamide Pyrazinamide Moxifloxacine ou gatifloxacine ou lévofloxacine Acide para-aminosalicylique ou aminosalicylate d’isoniazide comprimé Capreomycine ou amikacine Ethambutol Clarithromycine Abréviations: Cfz, clofazimine; BPCO, maladie pulmonaire obstructive chronique Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes b L’indice de masse corporelle est le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètresc L’insuffisance respiratoire était définie comme une pression partielle d’oxygène & lt; mmHg par analyse de gaz du sang artérield Capreomycin ou amikacine utilisé pendant des mois et d’autres médicaments utilisés pendant des moisView Large

Figure Vue largeTélécharger la diapositive, les études, les suivis et l’évaluation des patients Entre août et novembre, un total de patients a été évalué pour l’éligibilité et a été randomisé. Cinquante-trois patients ont été inclus dans le groupe traité par Clofazimine Cfz et dans le groupe témoin. Groupe Trois patients du groupe Cfz et des patients du groupe témoin ont abandonné l’étude en raison d’événements indésirablesFigure View largeTélécharger la diapositiveInscription, études, médicaments, suivi et évaluation des patients Entre août et novembre, un total de patients a été évalué pour éligibilité et a subi randomisation Cinquante-trois patients ont été inclus dans le groupe traité par clofazimine Cfz et dans le groupe contrôle Trois patients dans le groupe Cfz et les patients du groupe contrôle ont abandonné en raison d’effets indésirables

Conversion de l’expectoration

La conversion de culture d’expectoration en négatif était plus précoce chez les patients ayant reçu Cfz comparé aux témoins P = par test de log-rank; Figure

Figure Vue largeTarifs de Kaplan-Meier de la proportion de patients ayant des expectorations positives et temps de conversion La conversion de la culture d’expectoration en négatif était plus précoce chez les patients recevant la clofazimine Cfz vs témoins P = par log-testFigure Voir grandTélécharger les graphiquesPlans de Kaplan-Meier proportion de patients ayant des cultures d’expectorations positives et temps de conversion La conversion de la culture d’expectoration en négatif était plus précoce chez les patients ayant reçu de la clofazimine Cfz par rapport aux témoins P = par test de log-rank

Fermeture de cavité

La TDM thoracique a montré des changements cavitaires chez les patients du groupe traité par Cfz et chez ceux du groupe témoin. La fermeture de la cavité était plus précoce chez les patients ayant reçu Cfz comparé aux témoins P = par test de log-rank; Figure

Figure Vue largeTarifs de Kaplan-Meier de la proportion de patients ayant une cavité et le temps de fermeture de la cavité La fermeture de la cavité était plus précoce chez les patients recevant la clofazimine Cfz vs témoins P = par log-testFigure Voir grandTélécharger les graphiquesKaplan-Meier graphiques de la proportion de patients cavité et temps de fermeture de la cavité La fermeture de la cavité était plus précoce chez les patients ayant reçu la clofazimine Cfz vs témoins P = par test de log-rank

Résultats du traitement

Le taux de réussite du traitement dans le groupe Cfz était de%, supérieur à celui du groupe témoin%; P =; Les patients du groupe Cfz sont décédés suite à une hémoptysie massive et les autres à une insuffisance respiratoire. Pendant ce temps, les patients du groupe témoin sont décédés d’insuffisance respiratoire et le patient est décédé d’une hémoptysie massive.

Tableau Traitement Résultats Résultats du traitement Groupe Cfz n =, Non% Groupe témoin n =, Non% P Valeur Succès du traitement Guérison Traitement terminé Mauvais résultats du traitement Décès du patient Résultats du traitement par défaut Cfz Groupe n =, Non% Groupe témoin n =, Non% P Valeur Succès du traitement Cure Achèvement du traitement Mauvais résultats du traitement Décès par défaut Abréviation: Cfz, clofazimineView Large

Événements indésirables

Les effets secondaires sur la peau ne sont apparus que dans le groupe Cfz Les taux de décoloration cutanée et d’ichtyose étaient respectivement de% et%. Les autres effets indésirables, y compris les lésions hépatiques et les événements indésirables gastro-intestinaux étaient similaires entre les groupes.

Tableau Effets indésirables Effets indésirables Groupe Cfz n =, Non% Groupe témoin n =, Non% P Valeur Anémie Thrombocytopénie Leucopénie Nausée / vomissement Neuropathie périphérique Neuropathie optique Lésion hépatique Acouphènes ou perte auditive Rash ou prurit Arythmie Hypokaliémie Décoloration de la peau du rose au brun noirâtre Ichtyose Effets indésirables Groupe Cfz n =, Non% Groupe témoin n =, Non% P Valeur Anémie Thrombocytopénie Leucopénie Nausée / vomissement Neuropathie périphérique Neuropathie optique Dommages au foie Acouphènes ou perte auditive Rash ou prurit Arythmie Hypokaliémie Décoloration du noir à brunâtre de la peau Ichtyose Abréviation : Cfz, clofazimineView Grand

DISCUSSION

Nos résultats indiquent l’efficacité de Cfz contre la tuberculose MDR, car la proportion de conversions de cultures d’expectorations dans le groupe Cfz par culture était significativement plus élevée que dans le groupe témoin. La fermeture de la cavité était plus précoce chez les patients ayant reçu Cfz comparé aux témoins. dans le groupe Cfz était%, significativement plus élevé que dans le groupe témoin%; P = Nos résultats sont cohérents avec les résultats de la plupart des études , en montrant que les régimes contenant Cfz peuvent avoir une excellente efficacité dans le traitement de la tuberculose MDR Les effets indésirables de Cfz sont principalement observés dans la peau, les yeux et les voies digestives. Les patients inclus dans le groupe Cfz avaient tous adhéré au traitement et aucun patient n’a arrêté le traitement en raison des effets secondaires de Cfz L’étude a ainsi indiqué une bonne tolérance et une faible toxicité de Cfz dans ces régimes Les effets secondaires du tractus gastro-intestinal pourraient être bénins à modérer la douleur abdominale / épigastrique, la nausée, la diarrhée, le vomissement, l’intolérance gastro-intestinale ou, moins fréquemment, l’infarctus splénique grave, l’obstruction intestinale, le saignement, et parfois fatale [,,], mais n’étaient pas évidents dans cette étude. Comme l’ont rapporté Dey et al , la peau et la conjonctive étaient progressivement réversibles à l’arrêt du traitement. n décoloration Par conséquent, en fonction de l’étendue de la décoloration cutanée, il peut être prudent de fournir un soutien psychosocial supplémentaire aux patients subissant un traitement Cfz Dans les études précédentes, la dose et la durée du traitement Cfz étaient variées La plupart des chercheurs utilisaient mg ​​une fois par jour Au début, un groupe de consultation de l’OMS sur la définition diagnostique et les options de traitement de la tuberculose dite totalement pharmacorésistante a été conclu, sur la base de l’avis d’experts, que Cfz à une dose quotidienne de mg et le linézolide étaient susceptibles d’être les plus efficaces dans la catégorie des médicaments antituberculeux de deuxième ligne pour le traitement de la tuberculose XDR administration par voie orale de, ou mg Cfz par jour aux patients atteints de lèpre ont abouti à des niveaux moyens de plasma, et, mg / L, respectivement Dans notre étude, Cfz a été utilisé à une dose de mg par jour et les patients avaient un bon tole Cependant, le dosage approprié de la Cfz pour le traitement de la tuberculose multirésistante doit faire l’objet d’une étude plus approfondie. Notre étude a plusieurs limites. Premièrement, elle était limitée par le nombre relativement faible de tuberculoses multirésistantes et son impact sur la mortalité n’a pas été évalué. Deuxièmement, nous n’avons pas entrepris de tests de sensibilité aux médicaments pour Cfz, donc la résistance des bactéries à ce médicament peut avoir contribué à l’échec du traitement. Troisièmement, nous n’avons pas comparé différentes doses de Cfz pour identifier l’optimum; Quatrièmement, les patients infectés par le VIH, un groupe cliniquement important, ont été exclus parce qu’ils doivent être transférés dans des hôpitaux spécialisés en Chine, ce qui pourrait affecter la généralisabilité des conclusions. Cinquièmement, aucun placebo n’a été administré. Le groupe de traitement Cfz a reçu plus de médicament que le groupe témoin, nous ne savons pas si la connaissance du nombre de médicaments pris a influencé les résultats. Enfin, l’effet potentiel de différents médicaments coadministration, tels que les médicaments traditionnels chinois, à En dépit de ces limitations, à notre connaissance, ceci pourrait être la première étude prospective, multicentrique, randomisée sur l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de Cfz pour le traitement de la tuberculose MDR. Notre étude a démontré que la chimiothérapie peut favoriser la fermeture de cavité, accélérer la conversion de culture d’expectoration, et améliorer le succès de traitement les taux de Cfz semblent être associés à une incidence plus faible d’effets indésirables graves par rapport aux autres traitements de deuxième intention, suggérant que Cfz pourrait potentiellement être considéré comme un agent thérapeutique supplémentaire pour le traitement de la tuberculose multirésistante. Nous suggérons que Cfz soit recommandé pour le traitement des Tuberculose MDR

Remarques

Remerciements Nous remercions Kang Wanli, spécialiste en biostatistique du Beijing Chest Hospital, pour son aide dans l’évaluation statistique. Nous remercions Douglas B Lowrie, anciennement de l’Institut national de recherche médicale de Londres, Royaume-Uni, et maintenant du Centre clinique de santé publique de Shanghai. pour son aide inestimable pour l’édition du manuscrit Nous remercions également Fang Yuanyuan et Lv Yan de l’Hôpital Pulmonaire de Shanghai pour leur temps et leurs efforts dans la collecte de données et le suivi des patients. Les auteurs ont participé à la mise en œuvre de l’étude. dans la collecte et la gestion des données ST, LY, XH, YL et ZZ ont participé à l’analyse des données ST, LY, XH, et YL a rédigé l’ébauche initiale du rapport, et tous les auteurs ont révisé et approuvé le rapport final. Projet clé des programmes nationaux chinois numéro de subvention ZX-Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTout au les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels que les rédacteurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués