Effets non spécifiques du vaccin antipoliomyélitique oral sur le fardeau diarrhéique et l’étiologie chez les nourrissons bangladais

ContexteL’initiative mondiale d’éradication de la poliomyélite se prépare à cesser l’utilisation du VPO pour le vaccin antipoliomyélitique oral, il est de plus en plus important de comprendre si la vaccination par voie orale procure une immunité non spécifique aux autres infections afin que les conséquences de cette transition puissent être planifiées et atténuées. Effectuer une étude Après avoir été vacciné avec le VPOt trivalent contre la poliomyélite par voie orale, le VPOt a été administré au hasard à des semaines et des semaines, et les nourrissons ont été assignés au VPOt de façon aléatoire. Vaccin antipoliomyélitique inactivé IPV n = semaines Des épisodes de diarrhée ont été documentés par des visites cliniques et des visites maison bihebdomadaires par semaines En résumé, les pathogènes associés à la diarrhée ont été analysés avec TaqMan Array CardsResultsBien que la proportion d’enfants souffrant de diarrhée ne soit pas différente entre les VPOt et les groupes IPV P =, le nombre de da L’analyse étiologique a révélé que les receveurs de VPOt masculins étaient moins susceptibles d’avoir une diarrhée d’étiologie bactérienne P = par rapport aux bénéficiaires masculins du VPI, mais également susceptibles de souffrir de diarrhée en raison d’une diarrhée. P = ou protozoaires P = Parmi les pathogènes entériques bactériens testés, seule la détection de Campylobacter jejuni / coli était significativement réduite dans le bras VPO. P = ConclusionsNos résultats suggèrent que le VPO peut entraîner des réductions non spécifiques de mortalité, comme cela a été étudié ailleurs, en réduisant charge diarrhéique spécifique à l’étiologie Ceci est probablement dû à la réduction de la diarrhée bactérienne. Une étude plus poussée des effets non spécifiques du VPO avant le sevrage global est supportée.

VPO, vaccins, entéropathogènes, diarrhée, protection croiséeVoir le commentaire éditorial d’Aaby et Benn sur les pages -Avec la cessation de l’utilisation trivalente du vaccin antipoliomyélitique oral en avril, l’Initiative mondiale pour l’éradication de la poliomyélite envisage de retirer tous les VPO de la vaccination systématique au VPO Le VPO a été retiré de l’utilisation mondiale en avril, car on estime que les enfants ont été paralysés à cause du PVPH paralytique associé au vaccin antipoliomyélitique vaccinal et du PVDVc du poliovirus circulant dérivé du vaccin parce que le poliovirus sauvage de type poliovirus a été éradiqué. On a de plus en plus conscience que les vaccins oraux vivants atténués comme le VPO peuvent entraîner des améliorations non spécifiques de la réponse immunitaire . Un essai randomisé récent a montré qu’une dose de VPO à la naissance avait tendance à réduire la mortalité. Les garçons Il est important de noter que cet effet a principalement été observé au cours des premiers mois après la vaccination Des effets non spécifiques – réduction de la mortalité ou de l’incidence de la maladie indépendamment de l’effet du vaccin de la maladie cible – ont également été observés pour les vaccins BCG de Bacille Calmette-Guérin et antirougeoleux . Avant l’arrêt mondial du VPO, il faut mieux comprendre l’importance du renforcement immunitaire non ciblé. Les mécanismes qui pourraient expliquer ces effets non spécifiques comprennent l’immunité innée et la réactivité croisée induite par les cellules T [[, ] La vaccination par le BCG a été associée à une élévation des marqueurs de l’immunité innée cytokines interleukine β [IL-β], interleukine [IL-], facteur de nécrose tumorale α [TNF-α], interféron γ [IFN-γ] études, une activation accrue des monocytes humains s’est avérée persister au moins pendant des mois et jusqu’à la vaccination BCG post-année, bien qu’à des niveaux inférieurs Les études animales ont découvert epigeneti Les performances des vaccins antirotavirus et antipoliomyélitiques oraux dans les pays en développement PROVIDE a été conçue pour évaluer la performance des vaccins oraux. Le vaccin VPO et le vaccin antirotavirus sont faibles. Les données détaillées ont été collectées sur les épisodes diarrhéiques des enfants enrôlés jusqu’à l’âge adulte. Nous avons exploré des données PROVIDE pour évaluer la contribution possible des vaccins oraux à des réductions non spécifiques de la mortalité en mettant l’accent sur les réductions de la mortalité infantile. Nous avons donc évalué les effets non spécifiques du VPO versus le vaccin antipoliomyélitique inactivé IPV sur l’incidence diarrhéique totale et étiologique spécifique au cours de la fenêtre mensuelle suivant la vaccination.

Données et méthodes

Étudier le design

L’étude PROVIDE a été menée dans la région de Mirpur à Dhaka, au Bangladesh, et a duré de mai à novembre Une description complète de la conception de l’étude PROVIDE est disponible dans la référence Tous les enfants inscrits recevaient le VPOt à, et semaines. Au cours des semaines, les enfants ont été de nouveau assignés au hasard au VPOt ou au VPI, et au bout de quelques semaines, tous les enfants recevaient un rappel VPOt. Les nourrissons étaient répartis équitablement entre les groupes selon la réception du vaccin antirotavirus ou non. Tous les enfants ont reçu d’autres vaccins conformément au Programme élargi de vaccination du Bangladesh, y compris les repas – vaccin bivalent contre la rubéole pendant les semaines. Les nourrissons participant à l’étude n’ont pas participé aux campagnes nationales de vaccination au VPO. visites cliniques et visites de surveillance des ménages deux fois par semaine Pour analyse, les épisodes diarrhéiques On a mené une analyse parallèle des effets du vaccin antirotavirus sur le RV en utilisant la surveillance d’une semaine à l’autre avant d’administrer une dose supplémentaire de VPO ou de VPI. Les épisodes diarrhéiques séparés ont été définis comme étant lâches, selles aqueuses dépassant des heures L’approbation de l’éthique pour cette étude a été obtenue à l’Université de Virginie, VA, États-Unis, et au Centre international de recherche sur les maladies diarrhéiques, Bangladesh

Diagnostics moléculaires

Des échantillons de selles diarrhéiques ont été collectés et analysés pour les agents pathogènes entériques en utilisant des cartes matricielles personnalisées TaqMan TAC L’acide nucléique a été extrait des selles diarrhéiques à l’aide du mini kit QIAamp Fast DNA Stool Deux contrôles externes, bactériophages MS et herpès phociné ont été ajoutés. Les bactéries pathogènes entériques analysées comprenaient des pathogènes identifiés par des études étiologiques significativement associées à la diarrhée Bactéries: Escherichia coli entérotoxinogène ETEC, Vibrio cholerae, E coli entéro-invasif EIEC / Shigella, Campylobacter jejuni / coli E.coli entéropathogène EPEC et Salmonella spp Virus: Adénovirus /, Astrovirus, norovirus GII, Sapovirus, Rotavirus Protazoa: Cryptosporidium hominus / parvum, Entamoeba histolytica, Cyclospora cayetanensis Un cycle de quantification Cq de a été utilisé comme limite de détection analytique Pour ces pathogènes , des seuils quantitatifs pourraient être discernés qui étaient hautement prédictives de la diarrhée dans une analyse cas-témoin. Tableau S En utilisant ces seuils étiologiques Cq, nous avons classé les épisodes de diarrhée comme ayant une étiologie bactérienne, virale ou protozoaire

Analyses statistiques

L’association entre le type de vaccin reçu au cours des semaines et le nombre d’épisodes diarrhéiques administrés au moins par épisode, et le nombre de jours diarrhéiques au moins avec diarrhée ont été évalués en utilisant une régression de Poisson zéro tronquée. modèle de régression logistique pour évaluer les associations entre type de vaccin et présence / absence de pathogènes entériques pour ajuster plusieurs échantillons par individu Premièrement, les associations ont été testées entre le vaccin reçu et les étiologies diarrhéiques générales bactériennes, virales, protozoaires Si une classe générale de pathogène était significativement associée, Des agents pathogènes spécifiques de ce type ont été analysés individuellement. Pour les pathogènes étiologiques significatifs identifiés dans cette analyse, la régression de Cox a été utilisée pour évaluer la relation entre le temps et la survenue d’une diarrhée pathogène spécifique au type de vaccin reçu; La même méthode a été utilisée pour évaluer l’impact du vaccin antirotavirus sur la charge diarrhéique et l’étiologie entre les semaines et toutes les valeurs P ont été considérées comme statistiquement significatives à un niveau d’utilisation des tests de correction Bonferroni a été utilisé pour ajuster les tests d’hypothèses multiples Toutes les analyses ont été effectuées en R

RÉSULTATS

Population étudiée

Initialement, les enfants recevaient le VPI et recevaient le VPO au bout de plusieurs semaines. Un nombre total d’épisodes diarrhéiques ont été enregistrés pendant la période d’étude, parmi lesquels des échantillons de selles ont été prélevés et une analyse moléculaire a été effectuée. participants Les statistiques sur les nourrissons recevant le VPI ou le VPO à des semaines d’âge sont présentées dans le tableau. Il y avait une proportion plus faible de femmes dans le groupe VPO, bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative.

Étude, Mirpur, Dhaka, Bangladesh, mai -novembre Variable VPO Bras IPV Bras P-valeur N Féminin%% Reçu VR à wk%% Ac neutralisant la polio à wk ± ± Breastfed wk avant%% & gt; Hauteur cm À la naissance ± ± À wk ± ± Poids kg À la naissance ± ± À la semaine ± ± SES, eau, assainissement Revenu s Tk ± ± Mère non éduquée%% Drain ouvert par la maison%% & gt; Eau potable filtrée / bouillie%% Toilette / fosse septique%% & gt; Diarrhée avant la naissance Diarrhée%% Étiologie bactérienne%% Présence de jejuni / coli%% Étiologie Shigella / EIEC%% Variable VPO Bras IPV Bras P-valeur N Féminin%% RV reçu à wk%% Absorbe la polio Ab à wk ± ± Wk nourri avant%% & gt; Hauteur cm À la naissance ± ± À wk ± ± Poids kg À la naissance ± ± À la semaine ± ± SES, eau, assainissement Revenu s Tk ± ± Mère non éduquée%% Drain ouvert par la maison%% & gt; Eau potable filtrée / bouillie%% Toilette / fosse septique%% & gt; Diarrhée avant la naissance Toute diarrhée%% étiologie bactérienne%% C présence de jejuni / coli%% Shigella / étiologie EIEC%% Abréviations: Ab, anticorps; VPI, vaccin antipoliomyélitique inactivé; RV, vaccin antirotavirus; SES, statut socio-économique; VPOt, vaccination antipoliomyélitique orale trivalente. Aucune différence spécifique au sexe n’a été identifiée parmi les variables ci-dessus.

Surveillance de la diarrhée

Dans la semaine suivant la vaccination,% / des enfants du groupe VPI et% / des enfants du groupe VPO ont été enregistrés comme ayant une diarrhée. P = Chez ceux qui ont rapporté la diarrhée, les enfants recevant le VPO ont connu une moyenne de jours de diarrhée. P = De même, les enfants recevant le VPO ont connu une moyenne d’épisodes diarrhéiques distincts, par rapport au groupe VPP. P = Quand les sexes ont été analysés séparément, les nourrissons masculins seuls avaient significativement réduit les jours de diarrhée dans le groupe VPO: jours par rapport aux jours dans le bras IPV P = Table

Tableau Effet du VPO vs IPV sur semaines sur différents résultats diarrhéiques dans les semaines suivantes Résultats OPV Groupe Moy IPV Groupe Moy Est Est n P-Valeur Tous les nourrissons Toute apparition de diarrhée%% Nombre de jours avec diarrhée a Nombre d’épisodes diarrhéiques a Femelles apparition de la diarrhée%% Nombre de jours avec diarrhée a Nombre d’épisodes diarrhéiques a Hommes Tous les cas de diarrhée%% Nombre de jours avec diarrhée a Nombre d’épisodes diarrhéiques a Résultat Groupe VPO Moy. IPV Groupe Moy. Est Est n Valeur p Tous les nourrissons Tout cas de diarrhée%% Nombre de jours avec diarrhée a Nombre d’épisodes diarrhéiques a Femelles Toute apparition de diarrhée%% Nombre de jours avec diarrhée a Nombre d’épisodes diarrhéiques a Hommes Tous les cas de diarrhée%% Nombre de jours avec diarrhée a Nombre d’épisodes diarrhéiques a Abréviations: VPI, vaccin antipoliomyélitique inactivé; VPO, valeur vaccinale de la polio par voie orale à partir du modèle de Poisson tronqué zéro

Pathogènes diarrhéiques

Ensuite, nous avons examiné si le VPO affectait la classe générale d’agents pathogènes trouvés dans les échantillons diarrhéiques. Les épisodes ont été catégorisés comme bactériens, viraux ou protozoaires en utilisant le test diagnostique TAC En résumé,% des échantillons diarrhéiques avaient au moins un pathogène identifié au niveau ou au-dessus de la chaîne polymérase quantitative seuil de réaction PCR pour un pathogène diarrhéique significatif: avait pathogène, avait, avait et avait ou plus de pathogènes Seuls les enfants mâles recevant le VPO au bout de quelques semaines avaient une plus faible proportion d’épisodes diarrhéiques dus à des étiologies bactériennes P = Tableau

Tableau Effet du VPO vs IPV en semaines sur différentes classes de pathogènes de l’étiologie diarrhéique Etiologie probable Groupe VPO Avg IPV Groupe moy P-Valuea Est n Est ajusté Standard Tous les nourrissons% viral% & gt; Bactérien%% Protozoan%% & gt; Femelles Virales%% Bactériennes%% Protozoaires%% & gt; Mâles viraux%% & gt; Bactérien%% b Protozoaire%% Probable Étiologie Groupe VPO Avg IPV Groupe Avg P-Valuea Est n Est n Standard Ajusté Tous les nourrissons Viral%% & gt; Bactérien%% Protozoan%% & gt; Femelles Virales%% Bactériennes%% Protozoaires%% & gt; Mâles viraux%% & gt; Bactérien%% b Protozoan%% Abréviations: VPI, vaccin antipoliomyélitique inactivé; VPV, vaccin oral contre la poliomyélite du modèle binomial GEE avec erreurs standard robustesBStatistiquement significatif après ajustement de Bonferroni pour tests hypothétiques multiplesVoir LargeNext, nous avons évalué les associations individuelles de pathogènes bactériens avec la vaccination VPO en semaines, en utilisant le seuil PCR pour identifier les pathogènes causant probablement la diarrhée. spp, C Jejuni / coli n’ont pas été inclus car il n’y avait pas de résultats positifs EPEC a été également exclu car un très petit nombre de positifs a entraîné une défaillance du modèle. diarrhée: les personnes recevant le VPI étaient des fois% intervalle de confiance [IC]: – plus susceptibles d’avoir la diarrhée Shigella / EIEC que les enfants recevant le VPO ajusté P = Quand on les analyse individuellement, les hommes recevant le VPO ont significativement plus de temps pour Shigella / EIEIC diarrhée P =, Figure Aucun autre agent pathogène n’était significativement lié à la après avoir ajusté pour plusieurs tests Table S

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Probabilité cumulative de la diarrhée Shigella / EIEC chez les nourrissons recevant le VPO ou le VPI des semaines au cours de la semaine suivante Les régions ombrées représentent le% d’intervalle de confiance Abréviations: EIEC, E coli entéro-invasive; VPI, vaccin antipoliomyélitique inactivé; VPO, vaccin antipoliomyélitique oralFigure VasteTélécharger Diapositive Probabilité cumulée d’éprouver la diarrhée Shigella / EIEC chez les nourrissons recevant le VPO ou le VPI des semaines au cours de la semaine suivante Les régions ombrées représentent le% intervalle de confiance Abréviations: EIEC, E coli entéro-invasive; VPI, vaccin antipoliomyélitique inactivé; VPO, vaccin antipoliomyélitique oral Enfin, nous avons évalué si le VPO en semaines était associé à des différences dans la simple présence de pathogènes bactériens dans les selles, à aucune concentration détectable. Aucun vaccin n’a été détecté astringent. semaines ont été associées à une réduction de la détection de tout C jejuni / coli dans les selles diarrhéiques chez tous les nourrissons: les enfants recevant le VPI étaient des temps% IC: – plus susceptibles d’avoir les bactéries dans leurs selles diarrhéiques à n’importe quelle quantité ajustée

Vaccin contre le rotavirus

Les nourrissons qui ont reçu le vaccin Rotarix ont connu en moyenne moins de jours de diarrhée dans les semaines qui ont suivi l’administration du vaccin, comparativement à ceux qui n’ont pas reçu le vaccin P & lt; , Tableau S La réduction du nombre de jours diarrhéiques était plus élevée chez les hommes ayant reçu RV que chez les femmes ayant reçu RV, bien que la réduction ait été statistiquement significative pour les deux groupes Tableau S Les nourrissons ayant reçu RV présentaient une diminution significative de la diarrhée virale P = mais pas bactérienne ni protozoaire Diarrhée Tableau S Lorsque les pathogènes viraux ont été analysés séparément, le RV a été associé à une réduction de la diarrhée attribuable au rotavirus P & lt; et la présence de rotavirus dans la diarrhée P = cependant, aucun autre effet n’a été détecté Tableau S

DISCUSSION

urne de la maladie Bien qu’aucun résultat concernant les nourrissons n’ait été significatif après prise en compte des tests multiples, certains paramètres suggèrent que les femelles se portent mieux avec le VPO en cas de diarrhée ou de diarrhée shigellaire spécifiquement ou mieux avec le VPO en cas de diarrhée virale. Une étude récente a révélé des différences spécifiques au sexe dans l’immunomodulation non spécifique après le DTC et le vaccin antirougeoleux , mais d’autres études sur le mécanisme sous-jacent de ces différences sont nécessaires.Les effets spécifiques du VPO sur la diarrhée semblent limités aux diarrhées causées par les bactéries pathogènes. Lorsque les pathogènes bactériens ont été analysés individuellement, nous avons constaté que l’utilisation du VPO était associée à une réduction de la prévalence diarrhéique de C jejuni / coli chez tous les nourrissons et une prévalence diarrhéique Shigella / EIEC aux niveaux étiologiques lorsque les mâles étaient analysés séparément. en ce qu’ils provoquent une diarrhée inflammatoire, y compris la dysenterie Ils sont responsables de la grande majorité de la dysenterie bacillaire. Si le VPO administré à la naissance amorce une réponse immunitaire contre la mortalité et que la mortalité est principalement perçue dans les premiers mois, il est probable que la protection contre les bactéries invasives l’infection, c’est-à-dire le sepsis néonatal L’exposition aux antigènes viraux a déjà été associée à une protection non spécifique contre les agents pathogènes bactériens La vaccination par le virus herpès simplex peut fournir une protection contre Listeria monocytogenes via l’induction d’une cytotoxicité CD CD plus robuste, production prolongée d’IFN-γ, et l’activation systémique des macrophages dans des modèles murins Le VPO peut induire des réponses de lymphocytes T CD cytotoxiques à long terme et de la mémoire CD; Cependant, la réactivité croisée avec les agents pathogènes bactériens n’a pas été bien expliquée . Comme l’immunité contre les CD et les lymphocytes T non immunisés est importante pour la protection des patients contre l’infection par C jejuni, le VPO peut améliorer la réponse croisée. L’altération des réponses des lymphocytes T pourrait être un effet en aval des changements de réponse de la population innée tels que les cellules myéloïdes ou dendritiques observées avec la vaccination par le BCG. La production accrue de cytokines à partir de cellules innées chez les patients vaccinés par réponses vaccinales plus robustes La vaccination par le VPO induit une production d’interféron de type I à partir de cellules sanguines mononucléaires humaines, et ces réponses sont importantes pour la protection contre Cjejuni Nous n’avons trouvé aucune preuve d’effets non spécifiques du vaccin rotarix sur la charge ou l’étiologie Bien que le RV ait été associé à une réduction des jours de diarrhée, le seul pathogène réduit par le RV était le rotavirus Cela peut être dû à: Une réplication plus faible du vaccin antirotavirus dans le tractus gastro-intestinal et une réponse immunitaire affaiblie La période étudiée pour les effets du RV était antérieure à celle du VPO à des semaines, de sorte que les différences de développement immunitaire compliquent la comparaison directe. Notre étude Premièrement, la période relativement courte des semaines de suivi n’a pas permis d’analyser les effets non spécifiques à long terme. Deuxièmement, la petite taille de l’échantillon empêchait une étude formelle de l’impact du VPO sur la mortalité toutes causes confondues. l’étiologie diarrhéique reposait sur des seuils dérivés du contrôle casier qui ne sont pas également discriminatoires pour tous les pathogènes, en particulier C jejuni Ceci pourrait expliquer pourquoi aucune association avec C jejuni n’a été trouvée au niveau étiologique. infections, qui a été examinée ailleurs et constitue une autre cause majeure de mortalité infantile dans le monde Enfin, notre étude comparant l’impact du VPO et du VPI chez les nourrissons avec des antirétroviraux. Ceci peut entraîner des effets thérapeutiques estimés plus faibles par rapport à une étude chez des enfants naïfs du VPONous trouvons des effets non spécifiques du VPO sur le fardeau diarrhéique, qui semblent limités à la diarrhée par des pathogènes bactériens chez les mâles Des études antérieures sur le VPO ont également examiné des effets non spécifiques; Cette comparaison est la question la plus pertinente pour les décisions politiques de la GPEI, car lorsque le VPO est retiré de l’usage mondial dans la vaccination de routine, le VPI sera utilisé dans la prise de décision. sa place Bien que nous trouvions ici des effets protecteurs du VPO par rapport au VPI, cette étude ne commence à aborder les compromis non spécifiques du VPO qu’avec le VPI. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les différences entre les calendriers de vaccination systématique uniquement par VPO seulement. Afin d’apprécier pleinement les conséquences de l’arrêt du VPO, actuellement envisagé. Compte tenu du risque de retour au virus de type sauvage, l’utilisation mondiale du VPO doit être arrêtée afin de compléter l’éradication de la poliomyélite. nécessaire pour que ceux-ci peuvent être atténués

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles sur Clinical Infectious Diseases en ligne. Les données fournies par les auteurs étant destinées au lecteur, les documents publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité des auteurs. Les questions ou les commentaires doivent donc être adressés à l’auteur correspondant.

Remarques

Contributions de l’auteur AUB a dirigé l’analyse des données et la rédaction du rapport MT a mené l’acquisition des données JA PM a contribué à l’acquisition des données et analyses de données RH, BK, EH et WAP ont conçu le protocole original et contribué à l’interprétation des données. PM, SLB, MSO, WW et KZ ont contribué à l’interprétation et à la rédaction du rapport. Remerciements Nous remercions les enfants et leurs familles qui ont participé à l’étude PROVIDE à Mirpur et au laboratoire de parasitologie de icddr, b pour la collecte et le traitement des échantillons. dans ce rapport sont ceux des auteurs et ne représentent pas nécessairement les points de vue des CDC Centers for Disease Control and Prevention et d’autres organismes contributeurs Les sources de financement n’ont pas été impliqués dans la conception de l’étude; dans la collecte, l’analyse et l’interprétation des données; dans l’écriture du manuscrit; ou dans la décision de soumettre l’article à la publicationSupport financier Ce travail a été soutenu par des subventions au WAP de la Fondation Bill et Melinda Gates [OPP #] et National Institutes of Health [RA] Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs déclarent aucun intérêt concurrent Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués