Efficacité macrofilaricide des doses répétées d’ivermectine pour le traitement de la cécité des rivières

Administration d’un médicament à base d’ivermectine est la pierre angulaire des efforts visant à éliminer l’onchocercose humaine par ou La faisabilité de l’élimination dépend essentiellement des effets des doses multiples d’ivermectine sur Onchocerca volvulus Une seule dose standard d’ivermectine efface la progéniture microfilarienne des vers adultes macrofilaires et entrave temporairement la libération d’une telle descendance par les macrofilaires femelles, mais un effet macrofilaricide a été jugé minime. Des doses multiples d’ivermectine peuvent réduire de façon cumulative et permanente la fertilité et raccourcir la durée de vie des femelles adultes Cependant, une quantification rigoureuse de ces effets nécessite d’interroger des données longitudinales sur les macrofilaires Avec des techniques analytiques puissantes et performantesMéthodesUtilisant une nouvelle approche de modélisation mathématique, nous avons analysé, au niveau de chaque participant, des données longitudinales sur la viabilité et la fertilité des vers femelles à partir de l’essai clinique à doses multiples le plus complet d’iverm ectine, comparant tous les mois avec les traitements annuels administrés pendant des années au CamerounRésultatsL’ivermectine à plusieurs doses a un effet macrofilaricide partiel et un effet stérilisant permanent modeste après ou plusieurs traitements consécutifs, même à des doses de MDA de routine μg / kg et des fréquences annuelles. Notre quantification des effets macrofilaricides et stérilisants de l’ivermectine devrait être intégrée dans les modèles de transmission pour éclairer les efforts d’élimination de l’onchocercose en Afrique et les foyers résiduels en Amérique latine. Elle fournit également un cadre évaluer des médicaments candidats macrofilaricides en cours de développement

onchocercose, cécité des rivières, ivermectine, macrofilaricide, doses multiplesIn Merck & amp; Par la suite, plus d’un milliard de traitements ont été distribués dans les pays d’Afrique subsaharienne et dans les pays d’Amérique latine http://www.merckcom/about/ featured-stories / mectizanhtml Co Inc s’est engagé à donner de l’ivermectine aussi longtemps que nécessaire pour contrôler l’onchocercose humaine. Le Programme d’élimination de l’onchocercose pour les Amériques L’OEPA a été lancé et le Programme africain de lutte contre l’onchocercose APOC a été lancé pour coordonner ces efforts, maintenir une couverture élevée des TMM et lutter contre l’onchocercose en tant que problème de santé publique. La feuille de route de l’Organisation Mondiale de la Santé sur les maladies tropicales négligées , l’objectif en Afrique a été recentré sur l’élimination de l’infection. L’OEPA visait à l’éliminer dès le départ. L’élimination de l’onchocercose en Amérique latine est largement en cours. -Afrique subsaharienne, où se produisent les% des cas d’infection, et nonobstant e succès notable de l’élimination , la transmission se poursuit dans de nombreuses communautés malgré des traitements annuels ou mensuels à l’ivermectine Aborder la question de savoir si l’élimination en Afrique est faisable en utilisant les stratégies d’intervention actuelles La modélisation mathématique a démontré que l’efficacité et la rentabilité de l’ivermectine MDA et les délais d’élimination dépendent de façon cruciale de l’action antifilarienne à long terme de l’ivermectine l’ivermectine. efface la progéniture microfilarienne de Onchocerca volvulus, qui est le nématode filarien responsable de l’onchocercose, et empêche temporairement la libération de nouvelles microfilaires par les vers femelles La dynamique de ces effets stérilisants microfilaricides et temporaires est bien comprise à la suite d’une seule norme dose d’ivermectine μg / kg Cependant, comme les vers adultes ont une longévité d’environ un an , ils sont exposés à de multiples doses d’ivermectine pendant un programme de TMM. Par conséquent, la quantification des effets antifilariens cumulatifs sur les vers exposés est essentielle à la compréhension. l’effet épidémiologique à long terme du MDATo, des effets antifilariens cumulatifs ont été documentés de manière indirecte en estimant leur ampleur en adaptant les modèles aux tendances microfilariennes après plusieurs cycles de traitement, donnant des résultats contradictoires Cependant, des observations directes sur la viabilité L’activité macrofilaricide a été inférée à partir de la plus faible proportion de vers vivants extraits de participants ayant reçu des résultats élevés. régimes d’intensité fréquence de plus de deux fois par an; dose & gt; En comparaison, les indicateurs de fertilité des volvulus femelles exposés à des régimes de forte intensité sont plus faibles que ceux des femelles exposées à des schémas standard, mais ces indicateurs ne se sont pas traduits par des valeurs cumulatives. Nous utilisons notre cadre mathématique récemment développé pour analyser les données longitudinales sur la viabilité et la fertilité du volvulus adulte de sexe féminin recueillies auprès des participants à l’essai de contrôle randomisé unique le plus important et le plus récent. dans une région endémique du Cameroun un résumé d’autres essais plus petits et plus anciens est fourni dans les matériaux supplémentaires, les figures supplémentaires et le tableau supplémentaire. Nous estimons l’activité macrofilaricide et antifertilité de multiples doses d’ivermectine administrées à des fréquences annuelles et mensuelles élevées. relier nos résultats aux observations d’études antérieures sur l’activité antifilarienne des doses multiples d’ivermectine et autres thérapies macrofilaricides Nous examinons comment ces effets devraient être incorporés dans les modèles de transmission pour soutenir le contrôle et l’élimination de l’onchocercose et discutons comment nos résultats peuvent être utilisés pour évaluer la performance des médicaments macrofilaricides candidats.

Méthodes

Conception d’essai et collecte de données

Les données ont été collectées entre et pendant un essai clinique entrepris dans un foyer d’onchocercose hyperendémique sans antécédents de distribution d’ivermectine ou de lutte antivectorielle et situé dans la vallée de la rivière Mbam, région centrale, Cameroun. Le plan d’essai est représenté schématiquement sur la figure; En bref, les mâles consentants pour éviter les contre-indications associées à l’ivermectine pendant la grossesse, d’âge en âge et présentant au moins des nodules sous-cutanés d’onchocercomes palpables, ont été assignés au hasard à des groupes de traitement à l’ivermectine. chirurgicalement excisé de chaque participant jusqu’à des occasions: avant le traitement d’ivermectin en mai; ans après la première dose d’essai en août; et en juin ou novembre, ou des mois après le dernier traitement à l’ivermectine, les vers femelles des nodules excisés ont été histologiquement classifiées comme non fertiles, N: vivants, non fertiles, y compris potentiellement fertiles. femelles non inséminées, produisant des ovocytes qui se transforment en ovules non fécondés, puis dégénèrent, ainsi que des vers sénescents vides, ne produisant plus d’ovocytes; fertile, F: inséminé ou réinséminé et produisant des embryons de tout stade jusqu’à des microfilaires vivantes; et moribondes ou mortes, D: avec peu ou pas d’organes internes, paroi du corps effondrée et calcification partielle ou totale. Les données ont été analysées par protocole plutôt qu’en intention de traiter; Nous n’avons pas analysé les données sur les vers mâles parce que leur plus petite taille empêche leur détection dans les coupes histologiques et parce que très peu ont été identifiés comme morts ou moribonds Ceci est commun , probablement parce que les mâles ont tendance à laisser des nodules pour rechercher des femelles et peuvent mourir à l’extérieur des nodules

Tableau Sommaire des régimes de traitement à l’ivermectine soumis à l’essai Dose Fréquence Descriptiona, Standard μg / kg Annuelle × μg / kg par année pendant des années, Dose élevée – μg / kg Annuelle × μg / kg puis × μg / kg pour les années, Haute fréquence μg / kg -mois × μg / kg -mois pendant des années, dose élevée, haute fréquence – μg / kg -mois × μg / kg, puis × μg / kg pour les années Groupe Dose Fréquence Descriptiona, Standard μg / kg Annuel × μg / kg par an pour ans, Dose élevée – μg / kg Annuelle × μg / kg puis × μg / kg pendant des années, Haute fréquence μg / kg -mois × μg / kg -mois par année, Dose élevée, haute fréquence – μg / kg-par-mois × μg / kg, puis × μg / kg pour les années aLL Tous les individus ont été traités avec une dose de clarification de μg / kg mois avant le début de l’étude immédiatement après la nodulectomie de base et avec une dose finale de μg / kg mois après la dernière treatmentView Large

Figure Vue largeTélécharger une diapositive Représentation schématique de la conception de l’étudeFigure Vue largeTélécharger une diapositive Représentation schématique du plan d’étude

Approche de modélisation et inférence statistique

Nous avons utilisé le sous-modèle de traitement intégré dans notre modèle de transmission EPIONCHO , développé à l’origine pour décrire la dynamique des populations de volvulus femelles adultes exposées à une seule dose standard μg / kg d’ivermectine. et les vers morts par hôte, en plus de la fertilité fertile ou non fertile des vers vivants, grâce à différents schémas de traitement à l’ivermectine à doses multiples On a supposé que l’espérance de vie antérieure des O volvulus femelles adultes non traitées était de plusieurs années. âge Les détails mathématiques sont donnés dans les Supports supplémentaires, un schéma dans la Figure supplémentaire et une liste des définitions des paramètres dans le Tableau supplémentaire. Le cadre capture les effets temporaires et / ou permanents macrofilaricides et stérilisants, collectivement appelés effets antifilariens, sur les vers différentiellement. exposés à l’ivermectine par des paramètres qui augmentent les taux de dynamique de la population des vers non exposés, par exemple un taux de mortalité excessif; Figure supplémentaire Ces effets peuvent varier avec la dose et la fréquence et peuvent changer dynamiquement de sorte que les effets cumulatifs sur la viabilité ou la fertilité peuvent s’accroître de façon constante décroissante ou croissante avec des expositions incrémentales. En raison de la transmission continue, des vers non exposés peuvent être acquis à tout moment. Au cours de l’essai, nous avons modélisé explicitement les effets antifilariens sur les vers exposés différemment. Nous avons modélisé la proportion temporellement dynamique de vers femelles vivantes et la proportion de vers vivants fertiles dans chaque hôte. nous avons réconcilié la dynamique de groupe modélisée avec des données longitudinales spécifiques aux participants, produisant un modèle statistique pour tenir compte de la corrélation entre les nombres de vers faits sur le même individu, permettant une variation aléatoire non spécifique entre les participants. n Nous n’avons pas utilisé de données sur les densités microfilariennes de la peau pour éviter d’invoquer d’autres hypothèses sur la production de microfilaires par les vers femelles et sur la dynamique concurrente des microfilaricides à l’ivermectine. Etant donné que l’accent est mis ici sur l’activité antimacrofilaire, nous avons utilisé des données sur les macrofilaires seulement. Nous avons considéré des modèles, modèle à modéliser, couvrant toutes les combinaisons d’effets antifilariens, le modèle étant le modèle nul d’activité stérilisante macrofilaricide ou permanente. ivermectine mais en incluant un effet stérilisant temporaire Tableau Nous avons supposé que la première exposition à l’ivermectin n’exerce aucun effet macrofilaricide ou stérilisant permanent , et nous n’avons pas considéré des effets prophylactiques postulés Supplémentaires, effets prophylactiques d’ivermectin Nous avons ajusté ces modèles au données dans un cadre bayésien Utilisation des techniques de Monte Carlo de chaîne de Markov pour plus de détails Nous avons reflété l’incertitude a priori dans les valeurs des paramètres en utilisant les distributions a priori antérieures Les paramètres avec des informations disponibles dans la littérature ont été assignés aux incertitudes publiées, incluant les paramètres qui définissent l’effet stérilisant temporaire. dose standard unique d’ivermectine , permettant de résoudre les effets stérilisants permanents Les paramètres sans information publiée ont reçu des a priori non informatifs et comprennent tous les paramètres qui régissent l’activité stérilisante macrofilaricide et permanente Tableau supplémentaire

Intensité de transmission

Sans données sur l’intensité de la transmission pendant l’essai, par exemple le nombre de larves infectieuses par simulie , nous avons testé la robustesse des modèles à différentes hypothèses à court terme sur l’année et à long terme entre les changements de transmission. des modèles de tableaux couvrant des combinaisons de variation saisonnière à court terme de la transmission médiée par les fluctuations de l’abondance des simulies et un déclin à long terme de la transmission, peut-être induit par l’essai bien que cela soit peu probable; Pour comprendre la variation saisonnière, nous avons ajusté une fonction sinusoïdale aux données sur les nombres de simulies collectées dans le voisinage juste avant l’essai. Voir Matériaux supplémentaires pour plus de détails Pour capturer les réductions à long terme de la transmission, nous avons modélisé un déclin exponentiel. la dernière année de l’essai, l’intensité de transmission était d’environ la moitié de sa valeur initiale, voir Matériaux supplémentaires et Figure supplémentaire

RÉSULTATS

Indications antifilariennes et dynamique de population

Tableau complémentaire, indiquant que les deux processus fonctionnent Le modèle A avait le plus petit critère d’information de déviance DIC , indiquant l’adéquation d’une transmission constante Tableau des hypothèses Les estimations des paramètres ne sont que modérément affectées par différentes hypothèses sur la variation saisonnière et les baisses à long terme de la transmission. Tableau supplémentaire

Modèles de table et variantes incorporant différents effets antifilariens et différentes hypothèses sur la dynamique de transmission au cours du modèle d’essai Variante d’activité antifilarienne permanente Hypothèses sur les changements de transmission à court et à long terme • Aucune activité macrofilaricide • Aucune activité stérilisante A • Transmission constante à court terme • Transmission constante à long terme • Aucune activité macrofilaricide • Activité stérilisante B • Transmission saisonnière à court terme • Transmission constante à long terme • Activité macrofilaricide • Aucune activité stérilisante C • Transmission constante à court terme • Transmission à long terme déclinante • Activité macrofilaricide • Activité de stérilisation D • Transmission saisonnière à court terme • Transmission à long terme déclinante Modèle Variante d’activité antifilarienne permanente Hypothèses sur les changements à court terme et à long terme dans la transmission • Aucune activité macrofilaricide • Aucune activité stérilisante A transmission à long terme • Transmission constante à long terme • Aucune activité macrofilaricide • Activité de stérilisation B • Transmission saisonnière à court terme • Transmission constante à long terme • Activité macrofilaricide • Aucune activité stérilisante C • Transmission constante à court terme • Transmission à long terme déclinante • Activité macrofilaricide • Activité de stérilisation D • Transmission saisonnière à court terme • Transmission à long terme déclinante Nota bene: Toutes les variantes A à D des modèles ont été ajustées aux données séparément, c.-à-d.

Figure Vue grandDownload slideRésumé des paramètres estimés qui définissent l’activité antifilarienne des doses multiples d’ivermectine sous différentes hypothèses sur la dynamique de transmission pendant l’essai Dans chaque panneau, les points de données et les lignes verticales indiquent les moyennes et les intervalles crédibles% bayésiens BCI des distributions postérieures estimé à partir des variantes Une transmission constante à court et à long terme, B transmission saisonnière à court terme; transmission constante à long terme, C transmission à court terme constante; baisse de la transmission à long terme et transmission saisonnière à court terme de type D; Les lignes pointillées horizontales de chaque panneau indiquent l’effet nul nul de chaque paramètre. Par conséquent, les paramètres avec les BCI qui traversent la ligne pointillée peuvent être interprétés comme n’étant pas statistiquement significativement différents. Par exemple, dans les panels A et D, aucune des BCI n’indique une activité macrofilaricide et stérilisante permanente statistiquement significative des schémas d’ivermectine à doses multiples. En revanche, dans les panels B et E, tous les BCI se croisent, indiquant aucun effet statistiquement significatif de la dose sur activité stérilisante macrofilaricide ou permanente Les paramètres postérieurs estimés à partir des variantes du modèle sont généralement similaires et donc robustes à différentes hypothèses sur la dynamique de transmission au cours de l’essai. Vue générale des paramètres estimés qui définissent l’activité antifilarienne de doses multiples d’ivermectine sous Dans chaque panel, les points de données et les lignes verticales indiquent les moyennes et les intervalles crédibles% bayésiens des BCI des distributions postérieures estimées à partir des variants Une transmission constante à court et à long terme, B transmission à terme; transmission constante à long terme, C transmission à court terme constante; baisse de la transmission à long terme et transmission saisonnière à court terme de type D; Les lignes pointillées horizontales de chaque panneau indiquent l’effet nul nul de chaque paramètre. Par conséquent, les paramètres avec les BCI qui traversent la ligne pointillée peuvent être interprétés comme n’étant pas statistiquement significativement différents. Par exemple, dans les panels A et D, aucune des BCI n’indique une activité macrofilaricide et stérilisante permanente statistiquement significative des schémas d’ivermectine à doses multiples. En revanche, dans les panels B et E, tous les BCI se croisent, indiquant aucun effet statistiquement significatif de la dose sur Les paramètres postérieurs estimés à partir des variantes du modèle sont généralement similaires et donc robustes aux différentes hypothèses sur la dynamique de transmission au cours de l’essai. La figure montre la dynamique, estimée à partir du modèle A, dans les proportions de femelles O volvulus vivantes et fertiles. le traitement à doses multiples Le tableau A comprend l’activité macrofilaricide, la stérilisation permanente et les estimations constantes des paramètres de transmission saisonnières et à long terme sont représentées dans la figure supplémentaire. Les deux sont la dynamique moyenne chez tous les participants à un régime particulier et la dynamique individuelle de l’hôte. sont montrés pour l’évaluation visuelle de l’ajustement de modèle

Figure Vue largeDownloads de la viabilité et de la fertilité d’Onchocerca volvulus grâce à plusieurs cycles de traitement à l’ivermectine Chaque panel représente le pourcentage de panels de volvulus O femelles vivants A et B ou le pourcentage de panels de volvulus O femelles vivants exposés C et D exposés aux traitements à l’ivermectine les panels A et C ou les panels mensuels B et D à la norme μg / kg et les fortes doses μg / kg Les lignes épaisses grises et noires indiquent, respectivement, la moyenne marginale moyennée sur la dynamique de tous les hôtes pour les schémas standard ou à forte dose. les lignes grises indiquent la dynamique individuelle de l’hôte médiée par les termes des effets aléatoires estimés dans le modèle statistique. Voir les documents supplémentaires pour les détails statistiques. Pour plus de clarté, aucune distinction graphique n’est donnée entre les différents hôtes. les marqueurs circulaires désignent respectivement les pourcentages observés de femelles vivantes ou fertiles vivantes Les barres d’erreur verticales indiquent les intervalles de confiance en% qui ont été calculés en utilisant une procédure bootstrap pondérée non paramétrique pour tenir compte du nombre variable de volvulus O femelles extraits de chaque hôte. Les barres d’erreur horizontales sont souvent plus étroites que le point de données. La viabilité et la fertilité de l’Onchocerca volvulus à travers plusieurs cycles de traitement à l’ivermectine Chaque panneau représente le pourcentage de panneaux O volvulus femelles vivants A et B ou le pourcentage de panneaux femelles O volvulus vivants fertiles. C et D exposés aux traitements à l’ivermectine donnés annuellement panels A et C ou tous les mois B et D à la norme μg / kg et fortes doses μg / kg Les épaisses lignes grises et noires indiquent respectivement la moyenne marginale moyennée sur l’ensemble des hôtes. pour les régimes standard ou à haute dose Les fines lignes grises indiquent Pour plus de clarté, aucune distinction graphique n’est donnée entre les hôtes individuels recevant des régimes standard ou à forte dose. Dans chaque panneau, les marqueurs triangulaires et circulaires indiquent: Les barres verticales d’erreur indiquent les intervalles de confiance en% qui ont été calculés en utilisant une procédure bootstrap pondérée non paramétrique pour tenir compte du nombre variable de volvulus O femelles extraites de la population active. Chaque barre d’erreur horizontale souvent plus étroite que le point de données indique la plage de dates de nodulectomie à chaque cycle d’échantillonnage.

Activité macrofilaricide

La diminution de la proportion de vers vivants Figure A et B est prolongée et entraînée par la surmortalité permanente supplémentaire des vers vivants exposés à l’ivermectine par rapport aux vers non exposés Figure A L’activité macrofilaricide n’est pas significativement associée à la dose μg / kg vs μg / kg; Figure B La vitesse à laquelle l’effet macrofilaricide s’accumule diminue avec les expositions incrémentales Figure C: ajustement incrémentiel négatif pour toutes les variantes du modèle La figure montre comment l’espérance de vie estimée du volvulus femelle diminue avec l’exposition croissante à l’ivermectine. qui s’établissent chez les participants avant le premier traitement à l’ivermectine et sont donc exposés au maximum ont une espérance de vie d’environ un an pour le régime annuel standard et des années pour le régime mensuel. Ceci correspond à% et% de réduction comparé aux vers non hypothétiquement non exposés. avoir une espérance de vie estimée des années basée sur l’espérance de vie de O volvulus dans la savane ouest-africaine

Figure Vue largeTélécharger la lameL’espérance de vie de l’adulte Onchocerca volvulus multiplié par l’ivermectine Les lignes pointillées et pointillées du panneau A montrent l’espérance de vie estimée des années O volvulus femelles adultes exposées aux traitements annuels et mensuels à l’ivermectine à une dose standard μg / kg Les chiffres et la ligne continue de ce panneau A représentent l’espérance de vie estimée des vers hypothétiquement non exposés. Dans le panneau B, les lignes pointillées et en pointillés expriment la durée de vie estimée. Les dates de traitement avec l’ivermectine sont représentées par les triangles: – traitements mensuels sur la rangée supérieure et traitements annuels en dessous , les vers qui s’établissent à une date antérieure sont exposés à plus de traitements et encourent plus réduction de l’espérance de vie Dans chaque panel, les zones grisées représentent les% d’intervalles crédibles bayésiens Les espérances de vie ont été calculées à partir des paramètres estimés du modèle A, le meilleur modèle, voir Tableau supplémentaire pour les critères d’information sur la déviance. View largeTélécharger DiapositiveLongue espérance de vie de l’adulte Onchocerca volvulus multiplié par l’ivermectine Les lignes pointillées et pointillées du panneau A montrent l’espérance de vie estimée des années O volvulus femelles adultes exposées aux traitements annuels et mensuels à l’ivermectine à une dose standard μg / kg Les chiffres et la ligne continue de ce panel A représentent l’espérance de vie estimée des vers hypothétiquement non exposés. Dans la partie B, les lignes pointillées et en pointillés expriment les espérances de vie estimées. en pourcentage des réductions par rapport à hypothétiquement inexistant Les dates de traitement avec l’ivermectine sont représentées par les triangles: -les traitements mensuels sur la rangée supérieure et les traitements annuels ci-dessous, donc les vers qui s’établissent à une date plus précoce. Dans chaque panel, les zones grisées représentent% Intervalles crédibles bayésiens Les espérances de vie ont été calculées à partir des paramètres estimés a posteriori du modèle A, le meilleur modèle, voir Tableau supplémentaire pour les critères d’information sur la déviance. de ces calculs sont donnés dans les matériaux supplémentaires

Activité stérilisante

Les effets transitoires modélisés de l’effet stérilisant temporaire Figure supplémentaire conduit la proportion oscillante des vers vivants fertiles Figure C et D Le déclin systématique plus durable est causé principalement par la stérilisation permanente des vers qui sont exposés à l’ivermectine à de multiples occasions Bien que cet effet soit estimé avec une incertitude substantielle Figure D, les modèles qui comprenaient un effet stérilisant permanent Tableau étaient supérieurs selon le CID à ceux qui l’omettaient Tableau supplémentaire Il n’y a pas d’effet statistiquement significatif de la dose sur la stérilisation permanente Figure E, mais il y a une tendance non significative régimes posologiques pour obtenir un effet plus fort Le rythme auquel s’accumule l’effet stérilisant permanent reste constant avec les expositions incrémentielles Figure F

DISCUSSION

L’activité macrofilaricide de l’ivermectine tue une proportion croissante des vers non fertiles avant qu’ils ne deviennent fertiles pour la première fois, modifiant la structure de la population de vers pour inclure relativement plus de vers juvéniles. Nous avons récemment utilisé notre cadre de modélisation pour quantifier l’activité macrofilaricide de la doxycycline. antibiotique tétracycline qui épuise les bactéries endosymbiotiques Wolbachia essentielles à la viabilité et à la fertilité du volvulus O Nous avons rapporté un% de réduction de l’espérance de vie de O volvulus traité par – des semaines de mg ou de mg de doxycycline par jour, plus élevé que l’efficacité macrofilaricide Les autres traitements macrofilaricides incluent la suramine intraveineuse, qui est mal tolérée avec des effets secondaires significatifs et donc rarement utilisée, et le flubendazole, initialement associé à de graves réactions intramusculaires au site d’injection , et le développement ultérieur d’une reformulation orale a étéPar conséquent, la doxycycline est de facto le traitement macrofilaricide de référence pour l’onchocercose, malgré les défis associés à l’observance d’un traitement relativement long. Cette rareté de macrofilaricides souligne la nécessité de nouveaux médicaments pour améliorer le traitement de l’onchocercose en milieu clinique. La recherche présentée ici, comme celle utilisée pour évaluer l’efficacité de la doxycycline, montre que l’interprétation des médicaments et des associations médicamenteuses est importante et continue. Ces approches peuvent être utilisées de manière rétrospective et analytique comme présenté ici et de manière prospective pour éclairer la conception d’essais cliniques et la formulation de profils de produits cibles en simulant des résultats parasitologiques ou autres en utilisant des techniques postulées. La structure spécifique du modèle utilisé ici est basée sur le sous-modèle de traitement intégré dans EPIONCHO , un modèle de transmission qui est utilisé pour explorer l’efficacité des stratégies d’intervention actuelles et alternatives qui ciblent l’élimination de l’onchocercose en Afrique [,,] Afin de donner à nos estimations de l’efficacité une interprétation programmatique plus explicite, nous étudierons comment les effets macrofilaricides et stérilisants partiels des cycles répétés d’ivermectine administrés au cours de la MDA modifient les projections actuelles sur la faisabilité d’atteindre les objectifs d’élimination. traitement mensuel et modélisation du bénéfice potentiel des schémas mensuels de DMM; cette dernière présentant une efficacité macrofilaricide significativement plus élevée que le MDA annuel Indépendamment de notre nouvelle compréhension de l’activité macrofilaricide partielle des doses répétées d’ivermectine, le maintien d’une couverture élevée et l’adhésion au traitement, particulièrement dans les zones fortement endémiques, resteront extrêmement importants pour l’efficacité du MDA. Certaines projections épidémiologiques incorporant un effet macrofilaricide instantané de l’ivermectine ont été faites en utilisant le modèle de transmission ONCHOSIM Ces analyses attribuent des réductions à long terme des densités microfilariennes à une activité stérilisante macrofilaricide ou permanente, mais pas aux deux mécanismes agissant simultanément. En outre, leurs estimations de l’efficacité macrofilaricide, basées sur des données d’essais cliniques au Guatemala des traitements mensuels Supplémentaires reposaient sur l’hypothèse d’une absence de transmission pendant l’essai et de non résorption des vers morts , risquant de sous-estimer le macrofil Effet aricide Notre approche démêle les effets stérilisants et macrofilaricides permanents pour les régimes annuels et mensuels d’ivermectine à différentes doses et s’ajuste aux effets diluants de la transmission en cours. Malgré l’activité macrofilaricide partielle de l’ivermectine, la recherche de nouveaux médicaments pour aider au contrôle et à l’élimination L’ivermectine ne peut être utilisée en toute sécurité dans les zones co-endémiques de loase-onchocercose en Afrique de l’Ouest et du Centre en raison du risque d’effets indésirables graves associés à une microfilarémie de Loa loa de haut grade. De nombreuses communautés de ces régions sont Dans ces régions, les traitements anti-Wolbachia macrofilaricides et stérilisants en permanence qui n’affectent pas le L loa dépourvu de Wolbachia sont particulièrement prometteurs. Les traitements anti-Wolbachia peuvent également empêcher le développement de parasites chez le vecteur de la mouche noire , en exerçant un potentiel. transmission-blocage eff ect Ailleurs en Afrique, les réponses suboptimales à l’ivermectine se poursuivent et devraient être considérées comme une incitation à la recherche de médicaments alternatifs pour atténuer la résistance émergente à l’ivermectine. La moxidectine est un candidat prometteur pour la MDA dans ces circonstances

CONCLUSIONS

Nous avons modélisé les données longitudinales de l’essai clinique le plus complet de plusieurs doses de traitement à l’ivermectine en utilisant une dynamique de population puissante et contemporaine. Nous montrons que plusieurs traitements consécutifs à l’ivermectine sont partiellement macrofilaricides et exercent un effet stérilisant permanent sur le volvulus femelle. à la dose et à la fréquence standard utilisées dans la MDA de routine en Afrique Il est essentiel d’incorporer ces effets dans des modèles de transmission mathématique pour réévaluer les projections existantes sur la faisabilité de l’élimination de l’onchocercose

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles sur le site Web du Journal of Infectious Diseases. Les données fournies par les auteurs sont destinées au lecteur. Les articles publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité des auteurs. Les questions ou commentaires doivent être adressés à l’auteur correspondant.

Remarques

Remerciements Nous remercions JAN Filipe pour une analyse de modélisation préliminaire des donnéesDisclaimer Les bailleurs de fonds n’ont eu aucune influence sur la conception, la collecte, l’analyse et l’interprétation des données ou la décision de soumettre le document à la publication. / Z // Z, le Consortium de modélisation des maladies tropicales négligées soutenu par le projet de loi & amp; Fondation Melinda Gates en partenariat avec le Groupe de travail pour la santé mondiale et le Programme des Nations Unies pour le développement / Programme des Nations Unies pour le développement / Banque mondiale Programme spécial de recherche et de formation sur les maladies tropicales de la Banque mondiale FoundationPotential Conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués