Identification des N- (2-phénoxyéthyl) imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamides comme Nouveaux agents antituberculeux

La tuberculose (TB) demeure l’une des pandémies les plus meurtrières au monde

maladies avec plus de 9 millions de nouveaux cas et 1,5 million de décès estimés

par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en 2014.1 La propagation de la tuberculose multirésistante (TB-MR)

et l’émergence de la tuberculose ultrarésistante (XDR-TB)

ont redonné vigueur aux efforts de découverte de médicaments à la recherche de nouveaux médicaments. 2 − 4 De manière encourageante, la bédaquiline (un inhibiteur de l’ATP synthase)

la première fois en au moins 40 ans, approuvé par la FDA des États-Unis pour clinique

gestion de la tuberculose multirésistante en 2012.5 Cependant,

compte tenu du taux d’attrition élevé dans les essais cliniques, il est encore

très précieux pour identifier de nouvelles molécules avec des échafaudages alternatifs

en tant que candidats médicaments antituberculeux efficaces. Les imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamides (IPA) en tant qu’antibiotiques antituberculeux

intérêt récemment. Structure – études de relation d’activité (SAR)

des IPAs ont démontré que le linker carboxamide avec le groupe N-benzylique est critique pour l’activité antimycobactérienne.6 Deux candidats, Q203 (Figure ​ Figure11) 6,7 et ND09759 (Figure ​ Figure11), 8,9 ciblage

Mycobacterium tuberculosis (MTB) QcrB7,10 se sont avérés avoir une excellente activité inhibitrice contre les médicaments,

Souches MDR et XDR. DNB1 (Figure ​ Figure 11), un dinitrobenzamide ciblant DprE1 / DprE2, a été rapporté

être très actif contre le MTB, y compris les souches XDR.11 Étant donné que tous les trois candidats appartiennent à aromatiques

carboxamides, nous avions l’intention d’apporter des modifications structurelles à Q203

et ND09759 par modification périphérique. Ainsi, une série de 2,6- / 2,7-diméthyl

Les IPA (10a – m, 11a – n) ont été conçus comme de nouveaux agents antituberculeux dans lesquels des groupes N- (2-phénoxy) éthyle ont été introduits au début de cette étude (Figure 11). Notre objectif principal

était d’identifier des linkers alternatifs avec antimycobactérien puissant

activité. Une étude SAR préliminaire a également été explorée pour faciliter

La voie de synthèse pour les composés cibles 10a et 11a est décrite dans le schéma 1. Les 2-phénoxyéthanamines commercialement indisponibles 3a et n ont été préparées à partir de différent

phénols 1a – n via la réaction avec le N- (2-hydroxyéthyl) phtalimide en présence d’azodicarboxylate

(DEAD) et PPh3 dans THF à 0 – 5 ° C, puis

les condensats résultants 2a – n étaient

traité avec de l’hydrate d’hydrazine dans de l’éthanol à 50 ° C Synthèse des composés cibles 10a et 14Condensations de 2-aminopyridines 4 et 5 avec du 2-chloroacétoacétate d’éthyle dans le

La présence de Et3N a fourni des éthylimidazo [l, 2-a] pyridine-3-carboxylates 6 et 7.13 L’hydrolyse des esters 6 et 7 dans un système LiOH et H2O5OH a donné les composés 8 et 9. Les composés cibles 10a et # x02013; m et 11a – n ont été obtenus par amidation de la

acides 8 et 9 avec les amines 3a &nd; en présence de 1- (3- (diméthylamino) propyl) -3-éthylcarbodiimide

chlorhydrate (EDCI) et 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). En outre,

composé 14 avec le linker aminoéthyle a également été synthétisé

de l’amine 13, qui peut être facilement préparée à travers

la substitution nucléophile de la 4-bromoaniline 12 et

Bromhydrate de 2-bromoéthan-l-amine (Schéma 1). Les composés synthétisés 10a et 11 ont été initialement criblés pour une activité in vitro contre la souche MTB H37Rv ATCC 27294 (MTB-1) en utilisant le Microplaque

Alamar Blue Assay (MABA) .14,15 L’inhibiteur minimum

concentration (CMI) est définie comme la concentration la plus faible

une réduction de la fluorescence de > 90% par rapport à la moyenne de la réplication

contrôles uniquement bactériens. Les valeurs MIC des composés ainsi que

L’isoniazide (INH) andrifampicine (RFP) pour la comparaison sont présentés dans le tableau 1. Table 1Structures et activité in vitro de 10, 11 et 14 contre MTB H37RvLes données ont révélé que la plupart de la cible

les composés ont une activité puissante contre cette souche (MIC: < 1 μ g / mL).

Les IPA 2,6-diméthyl ont été trouvés beaucoup plus actifs que les

2,7-diméthyl IPA (10a – m contre 11a – m). Parmi les IPAs 2,6-diméthyliques, 10a – c, 10f, 10g, 10i et 10j ont montré une excellente activité

(CMI: 0,027 – 0,054 μ g / ml). La nature et la position de

le substituant (X) sur le noyau benzénique des composés 10a et 1313 a influencé l’activité. Avec quelques exceptions

(10d, 10e, 10h), la présence

d’un groupe donneur d’électrons (méthyle, méthoxy) ou d’un atome d’halogène

sur l’anneau a été jugé favorable, mais l’introduction d’un retrait d’électrons

(nitro) ou un groupe plus volumineux (phényle) a entraîné une diminution de l’activité. Dans d’autres modifications, le linker oxyéthyl a été remplacé par le

fragment isostéraminoéthyle. Le composé 14 a démontré plus faible

activité (CMI: 0,25 μ g / mL) de 10j (CMI: 0,027)

μ g / mL) contre la souche MTB H37Rv. Le résultat a révélé que

le groupe oxyéthyle semble être préféré au groupe aminoéthyle. Encouragé par sa forte puissance contre le MTB sensible aux médicaments

La souche H37Rv, les composés 10a – c, 10f, 10g, 10i et 10j ont été en outre évalués contre deux 11168 isolés cliniques (MTB-2)

et 9160 (MTB-3) souches MDR résistantes à la fois à l’INH et à la RFP. Il

On a montré que tous les composés présentaient une excellente activité contre

ces deux souches avec des valeurs MIC similaires (0,025 – 0,051 μ g / mL)

à celle du VTT sauvage H37Rv, suggérant leur potentiel prometteur

Pour les souches MTB sensibles aux médicaments et résistantes (Tableau 2). Tableau 2In activité Vitro de 10a, 10f, 10g, 10i, et 10j contre les souches MDR résistantes à la fois INH et RFPMoverover, les composés 10a – m , 11a – n, et 14 ont été évalués pour leur antibactérien in vitro

l’activité contre des souches représentatives en utilisant des techniques standard.16 La CMI est définie comme la concentration du composé

nécessaire pour provoquer une inhibition complète de la croissance bactérienne. Cela a été trouvé

qu’aucun des composés n’avait d’activité (MIC: > 32 μ g / mL)

contre l’un des Gram négatif testés (E. coli ATCC

25922, K. pneumoniae 12 – 1, P. aeruginosa 12 – 12) ou des souches à Gram positif (S. aureus ATCC25923, S. aureus sensible à la méthicilline 12 – 1, S http://priligyfr.com. aureus résistant à la méthicilline 12 – 2,

S. epidermidis sensible à la méthicilline 12 – 1,

S. epidermidis résistant à la méthicilline 12 & spplus 6, S. pneumoniae ATCC 49619). Cela indique que la cible

les composés sont remarquablement sélectifs car ils ont une activité puissante

contre MTB. Pethe et ses collègues ont également confirmé que cette classe

de composés n’est pas actif contre d’autres Gram négatif et Gram positif

souches.Basée sur l’activité mesurée

niveaux contre toutes les souches testées, les trois composés les plus actifs

avec la diversité structurelle, 10a, 10f, et 10j, ont été encore testés pour la tolérabilité in vivo

en enregistrant le nombre de survivants après une seule dose intraveineuse

chez des souris de 50 et 100 mg / kg, ou une dose orale chez les rats de 500 et 1000

mg / kg, suivi d’une observation de 7 jours. Comme le montre le tableau 3, les trois composés ont montré

bonne tolérance chez les souris à 100 mg / kg (i.v.) ou chez les rats à 500 mg / kg

(p.o.). Le composé 10j présentait la plus faible létalité aiguë par voie orale.

toxicité, suivie par 10f puis 10a.Table 3Acute Toxicity Study de 10a, 10f et 10jThe pharmacokinetic in vivo

(PK) profils de 10a, 10f et 10j ont été évalués chez les rats après une seule administration orale de 25

mg / kg. Comme indiqué dans le tableau 4, composé 10j, avec un atome de brome en position para

de l’anneau de benzène, a montré relativement bonnes propriétés de PK, avec Cmax de 225.33 ± 200,71 ng / mL, AUC0 – ∞ de 288,22 ± 126,06 h · ng / mL, T1 / 2 de 1,50 ± 0,43 h, Vd / F de 185975,1 ± 137163,90 mL / kg,

et CL / F de 86284.81 ± 51685,89 mL / h / kg. Le composé 10a avait une Cmax élevée de 654,86 ± 311.87

ng / mL et une AUC0 – ∞ de 453,24 ± 254,13

h.ng/mL, mais un court T1 / 2 de 0.43 ±

0,09 h et un mauvais Vd / F de 33806,34 ± 13481,74 mL / kg. Les resultats

suggère que la présence d’un substituant à la position para du noyau benzénique est favorable aux profils pharmacocinétiques de

Paramètre 4-diméthyl IPAs.Table 4Pharmacokinetic de 10a, 10f, et 10j Dosé Oralement dans

Rats à 25 mg / kg (moyenne ± SD, n = 6) En conclusion, une série de nouveaux dérivés de l’IPA portant

une fraction N- (2-phénoxy) éthyle a été conçue comme nouvelle

agents antituberculeux en utilisant une stratégie de saut d’échafaudage. Beaucoup de 2,6-diméthyl

Les IPAs ont montré une excellente activité inhibitrice in vitro

contre la souche H37Rv de MTB sensible aux médicaments et la

isole. Le composé 10j a montré une sécurité acceptable et

Propriétés PK, et il peut servir de nouveau composé prometteur

pour la découverte de médicaments antituberculeux. En outre, le composé 14, avec son activité considérable (MIC: 0,25 μ g / mL) contre

La souche MTB H37Rv suscite un vif intérêt pour l’exploration des IPAs de N- (2-phénylamino) éthyle. Autres modifications du N- (2-phénoxy) et du N- (2-phénylamino) éthyle

Les IPA sont en cours et les résultats de l’étude seront rapportés

cours.