Impact Des Variants Géniques Inosine Triphosphatase Sur Le Risque D’anémie Chez Les Patients Co-infectés Par Le Virus De L’hépatite C / VIH Traités Pour L’hépatite C Chronique

Le rôle des allèles rs / rs du gène de l’inosine triphosphatase ITPA sur l’anémie induite par la ribavirine a été évalué chez des patients infectés par le virus de l’hépatite C et l’immunodéficience humaine. Anémie développée chez% des patients ayant une activité ITPA normale par rapport à% En revanche, les variants d’ITPA n’ont pas influencé la réponse virologique soutenue

L’addition de ribavirine au peginterféron-α pegIFNα augmente significativement le taux de réponse virologique soutenue, surtout dans les populations de patients difficiles à traiter, comme les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH et le virus de l’hépatite C . , l’anémie hémolytique induite par la ribavirine oblige souvent les ajustements posologiques, les arrêts de médicaments et / ou l’utilisation d’érythropoïétine, qui compliquent la prise en charge et réduisent les réponses Les prédicteurs d’anémie bien établis chez les patients traités pour l’hépatite C chronique sont plus anciens âge, sexe féminin, faible numération plaquettaire et faible poids corporel Deux SNP polymorphismes mononucléotidiques SNPs au gène de l’inosine triphosphatase ITPA ont récemment montré fortement influencer le risque d’anémie induite par la ribavirine Un faux-sens à l’exon rsC & gt; et une altération de l’épissage à l’intron rsA> C entraîne un déficit en ITPA, qui peut protéger de l’anémie induite par la ribavirine. Bien que ces résultats aient été confirmé chez les individus monoinfectés par le VHC , l’impact des variants de l’ITPA chez les patients co-infectés par le VIH / VHC n’a pas encore été examiné

Méthodes

Étude clinique ClinicalTrialsgov: NCT, une étude prospective, multicentrique, ouverte, en cours, dans laquelle des patients infectés par le VHC / VIH ont été randomisés pour recevoir pegIFNα-a μg / semaine, plus une sous-étude pharmacogénétique chez des patients infectés par le VHC / VIH. ribavirine à différentes doses, dose standard ou mg / jour pour le poids corporel de & lt; Après plusieurs semaines de traitement, tous les patients ont reçu des doses standard de ribavirine ou mg / jour. L’essai visait à démontrer si l’utilisation de doses élevées de ribavirine dès le début avec érythropoïétine pourrait augmenter la suppression de la réplication du VHC Pour participer à cette étude, le consentement éclairé écrit pour les tests génétiques, y compris pour les polymorphismes ITPA a été obtenu de tous les individus. Les SNPs rs et rs du gène ITPA ont été examinés sur des échantillons d’ADN prélevés chez chaque individu en utilisant le test de nucléase, comme décrit par ailleurs Génotypes de l’ITPA portant l’allèle mineur A pour rs, C pour rs, soit dans l’homozygotie ou l’hétérozygotie, ont été définis comme génotypes protecteurs parce qu’ils ont été associés à une anémie minimale induite par la ribavirine. Le degré de déficience en ITPA a été calculé en combinant les deux variants ITPA selon leur effet sur l’activité ITPA, comme décrit ailleurs . En bref, le déficit en ITPA était de% pour rsA / A rsA / A rsC / C rsA / C,% pour rsC / A rsA / A,% pour rsC / C rsC / C,% pour rsC / A rsA / C, et% pour rsA / A rsA / AAll les résultats sont exprimés en valeurs absolues et Les variables ont été comparées à l’aide du test U de Mann-Whitney. Des analyses de régression linéaire univariée et multivariée ont été effectuées pour évaluer les prédicteurs du taux d’hémoglobine dans le cas des variables continues. diminue à la semaine Toutes les variables avec des valeurs P de & lt; dans l’analyse univariée ont été introduits dans l’analyse multivariée Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant la version du progiciel SPSS; SPSS, Chicago, IL, et les différences significatives ont été considérées seulement pour les valeurs P de & lt;

RÉSULTATS

Un total de patients infectés par le VIH / VHC inclus dans l’essai PERICO a pu être analysé dans cette étude pharmacogénétique. Le reste n’a pas pu être testé en raison du manque de matériel congelé ou de consentement éclairé pour les tests génétiques. Dans l’ensemble, les patients appartenaient à la ribavirine standard et au groupe inducteur de la ribavirine clonique. Les principales caractéristiques de base de cette population sont résumées dans le tableau A l’inclusion, le taux médian d’hémoglobine était g / dL, le taux médian d’ARN du VHC était logarithmique. IU / mL, et% de patients hébergeant des génotypes du VHC ou Le nombre moyen de cellules CD était de cellules / μL, et% de patients avaient des taux plasmatiques d’ARN du VIH de & lt; copies / mL, parce que la majorité recevait un traitement antirétroviral Aucun patient ne prenait de la zidovudine ou de la didanosine

Tableau Caractéristiques de base de la population étudiée Variables Tous les patients n = bras ribavirine standard n = bras inducteur ribavirine n = âge médian, années IQR – – – Sexe masculin, aucun% de patients Niveau médian d’hémoglobine, g / dL IQR – – – Cellule CD médiane compte, cellules / μL IQR – – – Niveau d’ARN du VIH de & lt; copies / mL, aucun% de patients Niveau d’ARN du VHC médian, log IU / mL IQR – – – génotype du VHC, aucun% de patientsa ou ou Fibrose hépatique avancée F-F, aucun% de patientsa%% ITPA rs distribution du génotype, non% des patients CC CA AA Répartition du génotype de l’ITPA rs, aucun% de patients AA AC CC Pourcentage de déficit prévu en ITPA, aucun% de patients & gt; Variables Tous les patients n = bras ribavirine standard n = bras inducteur ribavirine n = âge médian, années IQR – – – Sexe masculin, aucun% de patients Niveau médian d’hémoglobine, g / dL IQR – – – Nombre de cellules CD médian, cellules / μL IQR – – – Niveau d’ARN du VIH de & lt; copies / mL, aucun% de patients Niveau d’ARN du VHC médian, log IU / mL IQR – – – génotype du VHC, aucun% de patientsa ou ou Fibrose hépatique avancée F-F, aucun% de patientsa%% ITPA rs distribution du génotype, non% des patients CC CA AA Répartition du génotype de l’ITPA rs, aucun% de patients AA AC CC Pourcentage de déficit prévu en ITPA, aucun% de patients & gt; Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; ITPA, inosine triphosphatase P & lt; Pour les différences entre les deux bras de traitement, les polymorphismes LargeBoth ITPA étaient dans l’équilibre de Hardy-Weinberg P & gt; La fréquence de l’allèle mineur A pour rs était, et la fréquence de l’allèle minoritaire C pour rs était La distribution des différents génotypes ITPA pour les SNP était la suivante: pour rs,% CC,% CA et% AA; et pour rs,% AA,% AC et% CC; sans différence significative entre les groupes de traitement La prise en compte des deux polymorphismes conduit à prédire des degrés distincts de déficience en ITPA, comme suit: pas de déficience en% de patients,% de déficience en% de patients,% de déficience en% de patients, &% déficience dans le pourcentage restant de patients Dans l’ensemble,% de patients présentaient un certain degré de déficience en ITPA Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement. Le taux d’hémoglobine médian diminuait à la semaine. g / dL IQR, – g / dL et g / dL IQR, – g / dL dans les bras inducteurs ribavirine standard et ribavirine, respectivement P = Un total de patients% a développé des diminutions du taux d’hémoglobine de ≥g / dL à la semaine de traitement, les diminutions étant similaires dans les deux groupes de patients La proportion de patients présentant un taux d’hémoglobine diminue ≥ g / dL hébergeant les génotypes protecteurs et non protecteurs rs et rs étaient respectivement% et% par rapport à% et%, respectivement P = et P = Figure A Fréquences similaires de ces gènes Les allèles ont été vus dans les bras de traitement

Figure View largeTélécharger la diapositive du virus de l’immunodéficience humaine et du virus de l’hépatite C co-infectés patients avec des réductions du taux d’hémoglobine de ≥ g / dL après des semaines de traitement avec peginterféron et ribavirine RBV selon l’inosine triphosphatase ITPA génotypes A et au niveau de déficience ITPA B Résultats affichés dans l’ensemble de la population de patients et séparément chez les patients recevant un dosage de ribavirine standard ou élevé, non déterminé. Abréviations: Hb, hémoglobine; ITPase, inosine triphosphataseForme de virus de l’immunodéficience humaine et virus de l’hépatite C co-infectés avec des réductions du taux d’hémoglobine ≥g / dl après des semaines de traitement par peginterféron et ribavirine RBV selon l’inosine triphosphatase ITPA génotypes A et au niveau de déficit en ITPA B Les résultats sont présentés dans l’ensemble de la population de patients et séparément chez les patients recevant un dosage de ribavirine standard ou élevé, non déterminé. Abréviations: Hb, hémoglobine; ITPase, inosine triphosphataseLorsque les patients ont été stratifiés en fonction du degré d’activité de l’ITPA, l’anémie était significativement plus fréquente chez ceux ayant une activité ITPA normale que chez ceux présentant un degré de déficience quelconque% vs%, respectivement; P & lt; Le taux d’anémie a diminué parallèlement à l’augmentation du déficit en ITPA%,%,% et% pour les patients avec un déficit en ITPA nul,%,% et%, respectivement; Dans une analyse de régression linéaire incluant l’âge, le sexe, les taux d’hémoglobine de départ, la dose de ribavirine, le poids corporel, la clairance de la créatinine, la numération plaquettaire, la stadification de la fibrose hépatique et la réponse virologique rapide, ITPA la carence était la seule variable significativement associée à des diminutions du taux d’hémoglobine à la semaine β = – [% intervalle de confiance {CI}, – à -]; P & lt; Enfin, dans un modèle de régression logistique multivariée incluant les génotypes rs et rs, déficit en ITPA, génotypes HCV, dosage ribavirine, génotypes interleukine B ILB rs, stadification de la fibrose hépatique et taux sérique d’ARN du VHC comme variables indépendantes, seul le taux sérique d’ARN du VHC est élevé. rapport de cotes [OR], [% CI, -]; P =, génotypes du VHC et OR, [% CI, -]; P =, et SNP rs CT / TT OR, [% CI], -]; P = étaient significativement et inversement associés à une réponse virologique soutenue

DISCUSSION

Le développement de l’anémie hémolytique induite par la ribavirine est l’un des effets indésirables les plus fréquents du traitement actuel de l’hépatite C, entraînant souvent des ajustements posologiques ou même l’arrêt de la ribavirine, réduisant ainsi les chances de guérison. L’utilisation de l’érythropoïétine peut aider à continuer la ribavirine dans certains cas, mais il est cher et pas disponible partout Dans cette étude réalisée chez des patients infectés par le VIH / VHC participant à l’étude PERICO , nous avons confirmé le rôle protecteur des allèles mineurs des SNP rs et rs au niveau du gène ITPA. anémie induite par la ribavirine Il faut souligner que les patients co-infectés sont particulièrement enclins à développer une anémie même si certains antirétroviraux concomitants, tels que la zidovudine, ne sont pas utilisés A notre connaissance, il s’agit du premier rapport évaluant l’impact des variants d’ITPA sur l’anémie chez les patients infectés par le VIH / VHC et traités par pegIFNα-ribavirineLa fréquence des variants protecteurs de l’ITPA dans notre HCV / VIHcoinf Les taux de réduction du taux d’hémoglobine de ≥g / dL étaient significativement plus faibles chez les patients porteurs d’allèles mineurs pour les variants de l’ITPA; Indépendamment du bras de traitement par dose de ribavirine, près d’un tiers de nos patients présentaient un certain degré de déficit en ITPA sur la base des haplotypes de l’ITPA et étaient donc relativement protégés contre l’anémie induite par la ribavirine. Étant donné qu’une forte exposition à la ribavirine semble améliorer les taux virologiques soutenus et que cet effet pourrait être plus pertinent chez les patients infectés par le VIH / VHC , les personnes présentant un déficit en ITPA pourraient hypothétiquement En revanche, chez les patients ayant une activité normale de l’ITPA, des doses standard de ribavirine et une surveillance étroite des taux d’hémoglobine pendant les premières semaines de traitement sont justifiées. Contexte de l’étude PERICO, qui fourni érythropoïétine avec ribavirine à haute dose dans le bras de traitement, nous pourrions Nos résultats devraient encourager d’autres études pour tester si le risque d’anémie peut être réduit et les réponses au traitement ont augmenté avec l’utilisation de doses plus élevées de ribavirine chez les patients avec des variants protecteurs de l’ITPA. le manque de reconnaissance d’une association entre les variants ITPA et les taux de réponse virologique soutenue chez les individus monoinfectés par le VHC et dans notre population co-infectée n’exclut pas qu’une dose de ribavirine guidée par l’ITPA pourrait améliorer les réponses au traitement. au gène ITPA, associé au déficit en ITPA, protège contre le développement de l’anémie induite par la ribavirine chez les patients infectés par le VHC / VIH traités contre l’hépatite C chronique. Ainsi, le génotypage de l’ITPA peut aider à guider les décisions thérapeutiques dans cette population difficile à traiter

Remarques

Aide financière

Ce travail a été soutenu en partie par la Fundación Investigacion y Educación en SIDA IES; Red de Investigation en SIDA RIS; subvention FIS-RD /; Agencia Lain Entralgo; et le programme-cadre de l’Union européenne NEAT; octroyer LSHP-CT–

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués