Innocuité et immunogénicité d’un vaccin contre l’hépatite A inactivé chez des sujets infectés par le VIH

Contexte L’hépatite A est un risque majeur pour la santé de nombreux individus infectés par le VIH. La vaccination est une mesure potentiellement intéressante pour réduire l’incidence de l’hépatite A dans cette population, mais les données sur sa sécurité et son immunogénicité sont incomplètes. vaccin contre l’hépatite A inactivé VAQTA; Merck et les sujets infectés par le VIH ont été randomisés, en double aveugle, pour recevoir le vaccin ou le placebo. Les sujets infectés par le VIH ont été stratifiés par numération cellulaire CD, les sujets ayant des cellules CD of cellules / mm et sujets ayant CD nombre de cellules de & lt; cellules / mm Le vaccin a été administré à des semaines et à l’étude. Résultats Les taux de séroconversion à la semaine de l’étude étaient de% chez les sujets infectés par le VIH et de% chez les sujets infectés par le VIH non infectés. Le vaccin était généralement bien toléré, et aucun effet indésirable sur la charge de VIH ou le nombre de cellules CD n’a été observé. Le taux de séroconversion a été de 100%. foundConclusion Le vaccin contre l’hépatite A était à la fois immunogène et sans danger chez les sujets infectés par le VIH

L’infection par le virus de l’hépatite A est fréquente chez les personnes à risque élevé d’infection par le VIH Une étude militaire américaine menée auprès de personnel infecté par le VIH avant la disponibilité des vaccins contre l’hépatite A a révélé que% des sujets avaient des anticorps IgG. au VHA L’incidence annuelle de l’hépatite A chez les patients infectés par le VIH peut être aussi élevée que%, et ces cas d’hépatite A sont souvent associés à des perturbations du traitement du VIH, ce qui peut entraîner une augmentation considérable de la charge VIH. ,] Les données de petites séries rétrospectives suggèrent que l’hépatite A aiguë est similaire dans la sévérité chez les patients infectés par le VIH et non infectés par le VIH , mais aucune de ces séries n’inclut des patients atteints d’hépatite virale chronique. l’infection par le virus de l’hépatite C est fréquente chez les patients infectés par le VIH dans le monde occidental, et l’infection par le VHA associée à une infection hépatite virale chronique préexistante peut prédisposer les patients au fulminan t Hépatite Deux vaccins inactivés contre l’hépatite A sont homologués aux États-Unis: HAVRIX Smith Kline Beecham et VAQTA Merck Les études d’hôtes immunocompétents ont montré que les deux vaccins sont généralement bien tolérés, immunogènes et efficaces dans la prévention de l’infection par le VHA. Les vaccins sont utilisés dans une série -dose et produisent des niveaux d’anticorps associés à la protection contre l’infection par le VHA dans% -% des hôtes immunocompétents La valeur potentielle de la vaccination contre l’hépatite A chez les sujets infectés par le VIH a été démontrée. Kemper et al ont récemment rapporté une étude multicentrique plus importante portant sur HAVRIX . Les auteurs ont utilisé un schéma posologique et trouvé, des mois après que les sujets avaient reçu la deuxième dose de vaccin, un taux de séroconversion de% chez les sujets ayant un nombre de cellules CD de ⩾ cellules / mm et un taux de seulement% chez les sujets ayant un nombre de cellules CD plus bas Pas d’influence négative Nous avons conçu et mené un essai en double aveugle sur l’utilisation de VAQTA chez des sujets infectés par le VIH afin d’étendre la caractérisation des performances du vaccin contre l’hépatite A dans cette population et de démontrer que VAQTA est immunogène chez les personnes infectées par le VIH. Comparaison avec des sujets non infectés par le VIH Un groupe de sujets infectés par le VIH ayant reçu un placebo a été inclus dans l’étude pour permettre une évaluation prospective de l’effet du vaccin sur le nombre de cellules CD et la charge VIH. évaluer le rôle de l’immunosuppression dans la réponse vaccinale Un groupe témoin soigneusement sélectionné d’adultes non infectés par le VIH a été inclus dans l’étude pour permettre la comparaison de l’immunogénicité et de l’innocuité du vaccin entre des sujets infectés par le VIH et non infectés par le VIH.

Matériaux et méthodes

détermination des résultats des tests de la fonction hépatique au départ Quatre semaines après la première injection de VAQTA ou de placebo, on a répété le test quantitatif HAVAB, «un test HAVAB modifié», une numération globulaire complète et des tests de la fonction hépatique. Au cours de la semaine, les titres finaux d’anticorps anti-VHA ont été déterminés. Les sujets infectés par le VIH avaient également une numération des cellules CD et des déterminations quantitatives de la charge VIH-ARN effectuées. Les titres d’anticorps IgG anti-VHA qui ont été mesurés à semaines,,,, et ont été quantifiés à Merck Research Laboratories West Point, PA en utilisant une modification Test HAVAB Le test a utilisé une courbe standard qui a été construite en utilisant des dilutions d’un immunoglobuline sérique standard de l’Organisation Mondiale de la Santé. Les anticorps anti-VHA ont été déterminés et exprimés en milli-unités internationales par millilitre, soit mUI / mL, et ils ont été quantifiés à des mesures de mUI / mL. Des échantillons avec des titres de ⩾ mUI / mL ont été considérés comme séropositifs pour les anticorps anti-VHA. au NMSCD par l’utilisation du dosage Roche Amplicor, des numérations lymphocytaires complètes, des numérations globulaires complètes et des tests de la fonction hépatique, y compris des tests de détermination de la lactate déshydrogénase, de la phosphatase alcaline, de l’alanine aminotransférase, de l’aspartate aminotransférase et de la bilirubine totale , ont également été réalisées en utilisant des techniques standard à NMCSDAdverse réactions Les participants à l’étude enregistrées sur une étude à partir de leur température orale et toute plainte sur les effets indésirables au site d’injection pour les premiers jours après la vaccination; Les réactions systémiques survenues quelques jours après la vaccination ont également été enregistrées. Toutes les réactions au site d’injection, les plaintes systémiques et la température fièvreuse, & gt; ° C [équivalent oral] ont été considérées comme événements indésirables. Pour les sujets infectés par le VIH, le nombre moyen de cellules CD et les charges d’ARN du VIH et le changement moyen, par rapport aux valeurs initiales, dans les numérations cellulaires CD et les charges virales ont été calculés à des semaines, et de l’étude. entre le nombre de cellules CD et les charges d’ARN VIH chez les sujets infectés par le VIH qui ont été administrés VAQTA et les sujets infectés par le VIH qui ont reçu un placebo ont été évalués par la construction d’un intervalle de confiance face à la séropositivité. taux semaines après la deuxième injection de VAQTA, c’est-à-dire, à la semaine chez les sujets infectés par le VIH ne serait pas inférieur à la séropositivité Les critères statistiques de cette hypothèse exigeaient que la limite supérieure du CI de la différence de taux de séropositivité entre sujets non infectés par le VIH et sujets infectés par le VIH soit <% Si les vrais taux de séropositivité étaient de% pour les sujets non infectés par le VIH et de% pour les sujets infectés par le VIH, l'étude aurait pu démontrer que le taux de séropositivité pour les sujets infectés par le VIH ne serait pas ⩾ Une comparaison secondaire d'immunogénicité a également été réalisée. Cette analyse a impliqué le calcul de la différence de plis dans le titre moyen géométrique GMT des anticorps anti-VHA à la semaine, entre les sujets infectés par le VIH et le VIH-. sujets non infectés qui avaient été vaccinés avec VAQTA, et le calcul du% CI correspondant pour les deux critères d'immunogénicité primaire et secondaire, les sujets étaient i Selon l'étude, les critères primaires et secondaires ont été ajustés en fonction de l'âge et du poids afin de se protéger contre les risques potentiels. biais Les catégories d'âge et de poids suivantes ont été utilisées dans l'analyse: & lt; ans et ⩾ ans et & lt; lbs et ⩾ lbs L'analyse primaire était basée sur la différence des taux de séropositivité estimés; un modèle statistique a été utilisé pour pondérer directement chaque strate de chaque combinaison de poids et catégorie d'âge La méthode de pondération de l'échantillon pour chaque strate a été utilisée pour la comparaison globale L'analyse secondaire a été basée sur la différence de plis des TMG par analyse Modèle de variance Ce modèle est ajusté pour la catégorie de poids et la catégorie d'âge en incluant des variables catégoriques à effets fixes dans le modèle. La première variable représente la catégorie de poids et la deuxième variable représente la catégorie d'âge. par stratification du nombre de cellules CD & lt; cellules / mm et ⩾ cellules / mm à des fins descriptives

Résultats

Population étudiée Un total de patients a été inclus dans l’étude pendant – Quatre-vingt-dix ont été infectés par le VIH et ont été randomisés dans un rapport pour recevoir VAQTA ou un placebo, à savoir les sujets ont reçu VAQTA et ont reçu un placebo; la moitié de chaque groupe avait un nombre de cellules CD de ⩾ cellules / mm et la moitié avait un nombre de cellules CD de & lt; Quatre-vingt-dix sujets non infectés par le VIH ont reçu VAQTA de manière ouverte. Les sujets étaient principalement des hommes% des sujets infectés par le VIH et les sujets non infectés par le VIH étaient bien adaptés à l’âge, au poids et aux antécédents de tabagisme. une plus grande proportion de sujets noirs% de sujets que le groupe témoin non infecté par le VIH% de sujets table Conformément à la philosophie agressive de traitement du VIH de l’époque, un total de% des sujets infectés par le VIH recevaient un inhibiteur de protéase HAART Les patients qui recevaient HAART étaient également répartis entre les sujets qui ont reçu VAQTA% et les sujets qui ont reçu un placebo% Les données d’inscription, de traitement et de suivi de la population étudiée pour le cours de l’étude sont présentées dans le tableau A le sujet était considéré comme ayant terminé l’étude s’il avait reçu les deux injections, avait effectué le suivi approprié après chaque injection et avait échantillons à des semaines, c.-à-d., le critère principal et de l’étude Cinq sujets étaient négatifs aux anticorps anti-VHA selon les résultats du dépistage ELISA effectué au NMCSD; cependant, ils étaient séropositifs selon les résultats du test HAVAB modifié plus sensible qui a été effectué pendant la visite de base et qui ont donc été exclus des analyses per protocole Le taux élevé de sujets perdus de vue parmi les patients infectés par le VIH groupe de contrôle non infecté reflète la mobilité des individus dans le service militaire; de nombreux sujets ont été transférés de manière inattendue au cours de l’étude

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques des participants à une étude sur l’innocuité et l’efficacité d’un vaccin contre l’hépatite A inactivé VAQTA; Merck chez les sujets infectés par le VIH et les sujets témoins, stratifié par groupe de traitementTable View largeDownload slideCaractéristiques des participants à une étude sur la sécurité et l’efficacité d’un vaccin contre l’hépatite A inactivé VAQTA; Merck chez les sujets infectés par le VIH et les sujets témoins, stratifiés par groupe de traitement

Tableau View largeDownload slideInscription, traitement et données de suivi pour la population à l’étudeTable View largeTélécharger la diapositiveInscription, traitement et données de suivi pour la population à l’étudeImmunogénicité Les taux de séropositivité à semaines après la première injection de VAQTA étaient%% CI,% -% semaines après la deuxième injection de VAQTA, les taux de séropositivité estimés correspondants ajustés pour les catégories d’âge et de poids étaient% IC,% -% et%% pour les sujets infectés par le VIH et%% CI,% -% -% La différence de taux de séropositivité calculée comme le taux de séropositivité chez les sujets infectés par le VIH moins le taux de séropositivité chez les sujets non infectés par le VIH à la semaine était de -%, avec un% CI de -% à -% du% IC pour la différence de taux de séropositivité a exclu une diminution de ⩾%, l’étude a prouvé avec succès son hypothèse primaire et a établi que le taux de séropositivité chez les sujets infectés par le VIH semaines après la deuxième injection de VAQTA. Ces résultats basés sur des données per protocole étaient également cohérents avec les résultats d’une comparaison des taux de séropositivité basés sur les données de Tous les sujets pour lesquels les résultats des tests sérologiques étaient disponibles Lorsque les données ont été stratifiées par nombre de cellules CD au tableau de référence, il est apparu que le taux de séroconversion observé était de% IC% -% pour les sujets avec des cellules CD de / cellules / mm était similaire à celle des sujets témoins non infectés% [% IC,% -%], et les sujets plus immunodéprimés avec un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm avaient un taux de réponse de seulement%% IC,% -% à la semaine Les réponses anticorps étaient soutenues chez les sujets non infectés par le VIH et chez les sujets infectés par le VIH avec des numérations cellulaires CD plus élevées, mais diminuaient en% qui avait eu le nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm à l’inscription

Tableau View largeTélécharger Immunogénicité des sujets infectés par le VIH et sujets témoins non infectés par le VIH ayant reçu un vaccin inactivé contre l’hépatite A VAQTA; MerckTable View largeDownload slideOn a enregistré l’immunogénicité des sujets infectés par le VIH et des sujets témoins non infectés par le VIH ayant reçu un vaccin inactivé contre l’hépatite A VAQTA; MerckLes GMT ont montré une tendance similaire Au point final primaire, soit la semaine de l’étude, semaines après la deuxième injection de VAQTA, le GMT estimé ajusté pour les catégories d’âge et de poids des sujets infectés par le VIH était de mUI / mL et le GMT estimé des sujets non infectés par le VIH était mUI / mL GMT réel, mIU / mL Le rapport entre les TMG des sujets infectés par le VIH et ceux des sujets non infectés par le VIH était de% IC, – L’ampleur de la réponse anticorps chez les sujets infectés par le VIH. avaient un nombre de cellules CD plus proche de celui des sujets témoins, mais, à tous les moments, la GMT observée chez les sujets infectés par le VIH était inférieure à celle des sujets témoins non infectés. Les expériences indésirables étaient communes mais généralement mineures. le site d’injection après toute injection a été noté en% des sujets infectés par le VIH ayant reçu VAQTA, chez% des sujets infectés par le VIH ayant reçu un placebo, et chez% des sujets non infectés par le VIH. c Les événements indésirables survenus après toute injection étaient plus fréquents chez les sujets infectés par le VIH ayant reçu VAQTA% que chez les sujets infectés par le VIH ayant reçu un placebo% ou chez les sujets non infectés par le VIH ayant reçu VAQTA. Événements systémiques prédominants Seuls les sujets ont présenté des effets indésirables cliniquement significatifs dans les semaines suivant la vaccination. Aucun de ces événements n’a été associé à un vaccin. Aucun changement significatif des numérations globulaires ou des résultats des tests de la fonction hépatique n’a été observé. Un seul sujet infecté par le VIH est décédé au cours de l’étude. Son décès, survenu quelques semaines après sa première injection de VAQTA, était dû à une hypertension pulmonaire primitive sévère qui était présente à l’entrée dans l’étude. un effet indésirableVaccin sur les charges d’ARN du VIH et le nombre de cellules CD Le nombre de cellules CD tend à augmenter légèrement Chez les deux sujets infectés par le VIH qui ont reçu VAQTA et les sujets infectés par le VIH qui ont reçu un placebo, les charges d’ARN du VIH plasmatique étaient faibles tout au long de l’étude dans les deux groupes de sujets infectés par le VIH. qui a reçu VAQTA ou un placebo

Vue de la table grandTélécharger la diapositiveRésumé du nombre de cellules CD et des charges plasmatiques d’ARN du VIH, par groupe de traitement TableauVoir grandTélécharger la diapositiveRésumé du nombre de cellules CD et des charges plasmatiques d’ARN du VIH, par groupe de traitement

Discussion

La présente étude démontre que le VAQTA est généralement bien toléré et immunogène chez les sujets infectés par le VIH. Les taux de séropositivité au VHA et la production d’anticorps contre le VHA sont moins élevés chez les sujets infectés par le VIH que chez les sujets témoins non infectés par le VIH. mais un taux de séroconversion de% a été atteint après la seconde injection, même parmi les sujets qui avaient un nombre de cellules CD de & lt; La baisse de la réponse vaccinale chez les personnes atteintes d’une infection à VIH plus avancée n’est pas surprenante, car une tendance similaire a été observée chez les patients infectés par le VIH après la réception de nombreux autres vaccins, dont le tétanos, la diphtérie, la coqueluche, Haemophilus influenzae et vaccins contre l’hépatite B Une série de doses pourrait-elle renforcer l’immunogénicité chez les sujets infectés par le VIH dont le nombre de CD est inférieur est inconnue? Taux de séropositivité globale après l’administration de VAQTA chez les sujets infectés par le VIH dans la présente étude est considérablement meilleure que celle qui a été notée dans des études antérieures de vaccination contre l’hépatite A chez les personnes infectées par le VIH, qui ont trouvé des taux de séroconversion de% -% Ces études ont toutes utilisé un test ELISA / mL pour vérifier la séroconversion, mais nous avons utilisé un test HAVAB modifié avec une valeur seuil de mUI / mL comme seuil inférieur pour la séroconversion. L’hypothèse est que toutes les études antérieures ont utilisé HAVRIX, mais la présente étude a utilisé VAQTA. Le plus grand des essais impliquant HAVRIX a été mené pendant -, et la présente étude a été menée pendant -; Il est possible que la thérapie antirétrovirale administrée aux patients de la présente étude soit plus efficace et contribue à améliorer les taux de séroconversion. Pendant les étapes de planification de la présente étude, nous étions particulièrement préoccupés par les effets indésirables potentiels de la vaccination contre l’hépatite A Les études antérieures sur la vaccination avaient montré des résultats contradictoires, avec des preuves d’augmentation des charges VIH après vaccination contre la grippe, le tétanos et les pneumococcies Nous avons soigneusement surveillé la charge virale et les numérations de CD et interdit la réception d’autres vaccins avant et après Cette observation est cohérente avec les résultats d’autres études sur les vaccins de l’ère HAART, qui ont tous échoué à détecter un effet délétère de la vaccination sur la maladie VIH Bien que spéculatif, ces données suggèrent que l’influence négative généralement faible de la vaccination sur le VIH loa d est atténuée par un traitement antirétroviral agressif Bien que l’hépatite A semble être une maladie clinique similaire chez les sujets infectés par le VIH et non infectés par le VIH [,,], la virémie hépatite A est prolongée chez l’hôte infecté par le VIH En outre, la co-infection par le virus de l’hépatite A et le VIH peut entraîner une augmentation importante de la charge virale, qui pourrait ne pas se résorber avec la reprise du traitement antirétroviral Nos recherches, combinées avec les résultats La vaccination contre l’hépatite A est à la fois bien tolérée et immunogène chez les patients infectés par le VIH Compte tenu des risques évidents d’hépatite A dans la population infectée par le VIH, la vaccination doit être considérée comme faisant partie des soins préventifs du patient infecté par le VIH.

Remerciements

Nous souhaitons remercier Waine MacAllister pour son soutien en tant que rédacteur technique. Soutien financier Merck West Point, PACon d’intérêt Cette étude a été conçue et menée par des enquêteurs de la US Navy en collaboration avec les employés de Merck BJK, ADG et HL, potentiellement propriétaires / ou détenir des options d’achat d’actions chez Merck CJB, une infirmière de recherche et coordinateur d’étude au Naval Medical Center de San Diego, Californie, a été financée par Merck, à l’appui de l’étude MRW, SAT et KCE: Pas de conflit