Interruption prolongée du traitement après une réponse immunologique à un traitement antirétroviral hautement actif

Durée de l’interruption du traitement La TI a été étudiée chez des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine dont le traitement antirétroviral a été interrompu dans l’intention de reprendre le traitement sur la base d’indicateurs cliniques ou de laboratoire. durée médiane d’écriture TI, semaines; l’analyse la plus récente de ce groupe a révélé un nombre moyen de cellules CD des cellules / mm. Les patients ayant un nombre inférieur de cellules CD au début du traitement étaient plus susceptibles de reprendre le traitement que ceux ayant un compte de & gt; cellules / mm & lt; cellules / mm [risque relatif,]; et – cellules / mm [risque relatif,] Les patients qui répondaient aux critères actuels du Département de la Santé et des Services Humains des Etats-Unis pour commencer le traitement au moment du début du traitement étaient plus susceptibles de reprendre le traitement que ceux qui n’en recevaient pas. cette stratégie TI: il peut y avoir un sous-groupe de patients qui peuvent arrêter sans danger le traitement pendant de longues périodes de temps

Au cours des dernières années, chercheurs, cliniciens et patients ont commencé à remettre en question l’hypothèse selon laquelle le traitement antirétroviral, une fois initié, doit être pris pendant toute la vie du patient. Interruption du traitement TI et traitement intermittent, une fois les euphémismes non justifiés sur la base de données provenant d’études observationnelles et d’essais cliniques randomisésL’une des premières stratégies à étudier impliquait une interruption périodique du traitement pour améliorer l’immunité cellulaire spécifique au VIH par une exposition répétée du système immunitaire à une virémie de bas niveau. rôle des patients traités lors de l’infection primaire , cette approche est peu enthousiaste chez les patients chroniquement infectés, en raison des données décourageantes issues des essais cliniques Une autre approche implique des cycles de TI basés sur des intervalles de temps prédéterminés. temps que le traitement est reçu, dans le but de réduire t et, possiblement, la toxicité Bien que les patients dans un petit essai pilote utilisant un -jour-on / -days-off ont maintenu la suppression virale et n’ont pas développé de résistance aux médicaments , d’autres essais utilisant le même calendrier et, dans certains cas Une autre raison d’utiliser TI est d’améliorer la réponse à la thérapie de sauvetage chez les patients ayant une expérience de traitement importante et une résistance étendue aux médicaments, peut-être en permettant la réémergence de virus moins résistants. Les données sur cette stratégie sont contradictoires, certaines études montrant un bénéfice à court terme associé à TI et d’autres ne montrant aucun bénéfice et préjudice potentiel Cette stratégie reste controversée en raison des dangers potentiels associés aux TI chez les patients atteints de VIH avancé. et les données contradictoires à l’appui de son utilisation. Ce qui est peut-être l’approche la plus prometteuse de la thérapie intermittente est parfois appelée apy, « dans lequel les patients qui ont répondu avec succès au traitement HAART interrompent le traitement et recommencent seulement quand ils ont une indication de traitement, qui, dans la plupart des cas, est basée sur le nombre de cellules CD et / ou la charge d’ARN du VIH. Petites études d’observation et essais cliniques [, -] Les candidats potentiels comprennent ceux qui ont commencé un traitement basé sur des directives antérieures plus agressives, ainsi que ceux qui avaient de fortes indications thérapeutiques au moment de l’initiation, mais qui ont ensuite bénéficié d’une reconstitution immunitaire importante. HAART Les cliniciens et les patients sont confrontés à la question de savoir si la multithérapie doit être poursuivie indéfiniment, quelle que soit la force des indications initiales ou la réponse immunologique à la thérapie. Afin de répondre à cette question, nous avons mené une étude mixte, historique et concomitante. étude de cohorte d’observation impliquant des patients qui ont arrêté la thérapie avec l’intention de redémarrer sur le bas est de critères cliniques et / ou de laboratoire

Méthodes

Population étudiée et collecte de données Les patients étaient inclus dans cette cohorte s’ils recevaient des soins VIH au service anti-sida Johns Hopkins de Baltimore et interrompaient le traitement, soit sur la suggestion de leur clinicien ou avec l’approbation du clinicien, avec l’intention de reprendre le traitement sur la base de critère clinique progression de la maladie ou critères de laboratoire diminution du nombre de cellules CD et / ou augmentation de la charge ARN du VIH Les patients ne pouvaient pas être inclus si le clinicien avait l’intention de reprendre le traitement après résolution de la toxicité médicamenteuse, collecte de données de résistance ou autre point final non associé à l’état clinique du patient après l’arrêt du traitement Lorsque le dossier médical n’était pas clair sur la raison d’être de TI ou sur les plans de réinitiation thérapeutique, le clinicien était directement interrogé. Nous n’avons pas défini de durée minimale ont exclu les patients ayant développé des symptômes immédiats, par exemple, une virémie symptomatique suite au suivi de TIStudy b Cette étude était strictement observationnelle: toutes les décisions concernant l’interruption et la reprise du traitement ont été prises par le clinicien du patient. Les raisons de l’interruption et de la reprise du traitement ont été obtenues à partir des dossiers médicaux du patient, comme l’ont été les patients. données sur les complications métaboliques et morphologiques associées à la thérapie et les réponses des patients aux analyses TIStatistiques Trois résultats ont été étudiés dans cette analyse: temps de TR, taux de variation du nombre de cellules CD par an après TI et temps estimé entre TI et la réalisation de nombre de cellules CD des cellules / mm Les modèles de risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour estimer les risques relatifs associés à la reprise HAART entre les catégories de variables d’exposition Le taux de variation de la régression linéaire du nombre de cellules CD après TI a été estimé à partir d’un modèle linéaire qui incorporait des équations d’estimation généralisées pour obtenir des estimations de variance robustes qui expliquait la corrélation inhérente entre les mesures répétées au cours du temps pour les mêmes individus, par exemple, les numérations cellulaires CD ont été mesurées à toutes les visites cliniques après TI Le troisième résultat – l’intervalle entre TI et l’obtention d’un nombre de cellules CD / mm- a été calculé en appliquant la pente obtenue à partir de l’analyse précédente au nombre de cellules CD médianes observées à TI pour chaque sous-groupe. Les variables d’exposition comprenaient le nombre de cellules CD et la charge plasmatique d’ARN du VIH et étaient mesurées à différents moments au cours de l’infection et du traitement. En outre, nous avons considéré la variation du nombre de cellules CD lors de la réception de HAART, qui a été estimée comme une pente de la régression linéaire simple appliquée aux données de chaque cellule CD recueillies lors de la réception de HAART Ces variables d’exposition ont été catégorisées par strates standard, par exemple, nombre de cellules CD de -, -, -, et ⩾ cellules / mm ont été utilisés pour comparer les patients qui répondaient à des critères de traitement qui étaient basés uniquement sur des directives antérieures du ministère de la Santé et des Services sociaux des États-Unis DHHS. c’est-à-dire, un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm ou une charge d’ARN du VIH de & gt ;, copies / mL et ceux qui répondaient aux critères de thérapie qui étaient basés sur les directives d’un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm ou une charge d’ARN VIH de & gt; copies de cellules / mLCD et des charges d’ARN VIH à l’initiation et l’interruption de HAART n’étaient pas disponibles pour tous les patients, mais des données étaient disponibles pour% de patients pour toutes les variables sauf ARN VIH Cette catégorisation pour les variables précédemment décrites comprenait également une catégorie pour les patients avec des informations manquantes, ce qui a permis une comparaison avec les patients dans d’autres domaines. strates Les groupes référents ont été choisis sur la base de critères: risque le plus faible ou le plus élevé, de sorte que toutes les estimations de risque étaient unidirectionnelles et inférieures, et la stabilité de la catégorie, le nombre d’événements dans le groupe référent d’autres groupes

Résultats

Un total de patients inclus dans la cohorte Les caractéristiques démographiques et cliniques sont résumées dans le tableau L’âge moyen des patients était des années,% étaient blancs,% étaient afro-américains,% étaient des hommes,% étaient infectés par le VIH par contact homosexuel ou bisexuel, % étaient des utilisateurs de drogues injectables, et% avaient reçu un diagnostic de SIDA avant de recevoir HAART A l’initiation HAART, le nombre moyen de cellules CD était de cellules / mm médian, cellules / mm, et la charge moyenne d’ARN VIH était, copies / mL médiane,, copies / mL A TI, le nombre moyen de cellules CD était de cellules / mm médian, cellules / mm et la charge moyenne d’ARN du VIH était de copies / ml médian, copies / ml Avant TI,% et% avaient une charge d’ARN VIH de & lt; copies / mL et & lt; copies / ml, respectivement Au début du traitement antirétroviral,% répondaient aux critères de traitement qui étaient basés uniquement sur les recommandations du DHHS, un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm ou une charge d’ARN du VIH de & gt ;, copies / mL, alors que% répondaient également aux critères de traitement qui étaient basés sur les directives: un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm ou une charge d’ARN du VIH de & gt ;, copies / mL Parmi les patients, les raisons déclarées d’arrêt du traitement ne s’excluent pas mutuellement inclus absence perçue d’indication de traitement de la part du clinicien%, toxicité médicamenteuse%, non-adhérence% , performance des tests de résistance% et échec virologique%

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients qui ont subi une interruption HAART TI au service de lutte contre le SIDA Johns HopkinsTable AgrandirDisque de téléchargementCaractéristiques démographiques et cliniques des patients qui ont subi une interruption HAART TI au service de SIDA Johns HopkinsLa charge moyenne d’ARN du VIH après TI, définie comme la moyenne de toutes les mesures observées des semaines après TI mais avant TR, était, copies / mL médiane, copies / ml Le rebond viral moyen après TI était corrélé avec la charge moyenne d’ARN VIH avant l’initiation de HAART r =; P = Aucune infection opportuniste définissant le SIDA ou tumeurs malignes ont été observées au cours de TI Deux patients ont développé une thrombocytopénie asymptomatique, et chacun ayant débuté le traitement avant que le test de charge virale soit disponible, a développé une virémie symptomatique, une maladie pseudo-rétrovirale caractérisée par de la fièvre. Deux des patients ont repris le traitement antirétroviral et leurs symptômes ont été résolus. Le troisième patient a choisi de ne pas reprendre le traitement et les symptômes ont disparu dans les semaines. les patients de la cohorte,% avaient repris HAART au moment de l’écriture, ie le groupe « resumer » Parmi ces patients, l’intervalle moyen entre TI et TR était mois médian, mois, et, avant TR, le nombre moyen de cellules CD était cellules / mm médiane, cellules / mm, et la charge moyenne d’ARN du VIH était, copies / mL médiane,, copies / mL Par contraste, les patients% n’avaient pas repris le traitement au moment de l’écriture. e, le groupe «non-consommateur», avec une durée TI moyenne de mois médiane, mois et, à l’analyse la plus récente, un nombre moyen de cellules CD de cellules / mm médiane, cellules / mm et une charge moyenne d’ARN VIH de, copies / mL médian,, copies / mL Parmi les répondants, les raisons déclarées pour le TR non mutuellement exclusifs incluaient l’augmentation de la charge d’ARN du VIH, la diminution du nombre de cellules CD, ou les deux; facteurs cliniques; préférence du patient; virémie symptomatique de rebond; et traitement de la co-infection par le virus de l’hépatite B Onze% des participants avaient reçu un diagnostic de SIDA avant l’instauration du traitement antirétroviral contre vingt-sept pour cent des non-admettants. avec% des non-revenants La plupart des patients qui ont repris la multithérapie antirétrovirale avaient atteint la résection du virus au moment de la rédaction de la liste de ceux qui avaient une charge d’ARN du VIH de & lt; copies / ml avant de reprendre HAART, avait atteint la résurgence à ce niveau, avait une charge de virus de & lt; copies / mL, et avait une charge de virus de & gt; copies / mL mais recevaient un traitement antirétroviral pendant seulement quelques semaines Treize des patients qui avaient une charge d’ARN du VIH de – copies / ml à TI ont obtenu une réimpression à & lt; copies / ml, et avait une charge d’ARN du VIH de & lt; copies / mL de ceux qui avaient une charge d’ARN du VIH de & gt; copies / ml à TI, avait une charge d’ARN VIH de & lt; copies / mL, après avoir atteint une charge de virus de & lt; copies / mLFigure présente les estimations de la limite de temps de reprise HAART, c’est-à-dire les courbes de Kaplan-Meier pour les groupes définis par strates de numération des CD mesurées à l’initiation HAART. Les estimations de risque pour chaque groupe sont relatives au groupe de patients numération cellulaire de ⩾ cellules / mm et incidence de reprises par personne-années Les patients ayant un nombre de cellules CD de – cellules / mm étaient presque plus susceptibles de reprendre le traitement P =, et ceux avec un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm à l’initiation HAART étaient & gt; fois plus susceptibles de reprendre le traitement P =

Vue de la figure grandDownload slide Courbes de Kaplan-Meier et risques relatifs pour le temps de reprise du traitement de l’interruption initiale de HAART, par nombre de cellules CD au début de HAART Les données manquaient pour les patients, dont repris le risque relatif de traitement; Courbes de Kaplan-Meier et risques relatifs pour le temps nécessaire à la reprise du traitement après l’interruption initiale de la multithérapie, par numération cellulaire CD au début de la multithérapie. Données manquantes pour les patients dont la reprise du traitement est relative; P = Des estimations similaires pour le temps de reprise sont présentées en chiffres et groupées selon les stades de charge d’ARN du VIH au début du traitement HAART, y compris une catégorie pour les patients sans mesures de préthérapie de la charge d’ARN du VIH. par rapport à ceux qui ont une charge d’ARN du VIH de – copies de journaux / mL et une incidence de reprises par personne-années Patients avec une charge d’ARN du VIH de & gt; les copies log / mL étaient presque plus susceptibles de reprendre le traitement.

Figure Vue grandDownload slide Courbes de Kaplan-Meier et risques relatifs pour le temps de reprise du traitement de l’interruption initiale de HAART, par charge plasmatique d’ARN VIH au début de HAART Données manquantes pour les patients, dont la reprise du risque relatif de traitement; Courbes de Kaplan-Meier et risques relatifs pour le temps nécessaire à la reprise du traitement après l’interruption initiale du traitement HAART, par charge plasmatique d’ARN du VIH au début de la multithérapie. Données manquantes pour les patients dont le risque relatif de traitement a recommencé; P = Pour étudier le changement du nombre de cellules CD lors de la réception du HAART comme facteur pronostique de reprise, nous avons utilisé le quartile supérieur comme groupe référent, qui avait une incidence de reprises par personne-années. Aucun groupe n’était significativement différent du groupe référent Bien que de plus petites augmentations du nombre de cellules CD au cours de la réception de HAART ont été associées à une augmentation de la probabilité de reprise de la thérapie Pour examiner le nombre de cellules CD à TI comme un facteur pronostique de reprise, nous avons utilisé le groupe cellules / mm à TI en tant que groupe de référence L’incidence de reprise dans ce groupe était par personne-années Ces données suggèrent prudemment P & lt; que les patients avec un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm au moment de TI étaient & gt; La charge d’ARN du VIH à TI n’était pas prédictive d’une reprise des données HAART non montrées. La figure montre les courbes de temps de reprise, selon les lignes directrices du DHHS pour l’instauration du traitement antirétroviral qui stipulent un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm ou une charge d’ARN du VIH de & gt ;, copies / ml Ceux qui remplissaient les critères au moment de l’initiation étaient plus susceptibles de reprendre le traitement que ceux qui ne répondaient pas aux critères P & lt;

Figure View largeTélécharger les courbes de Kaplan-Meier et les risques relatifs pour la reprise du traitement après l’interruption initiale de HAART, par le Département américain de la Santé et des Services sociaux. Critères DHHS pour l’initiation de HAART Données manquantes pour les patients dont le risque relatif de traitement a recommencé; Courbes de Kaplan-Meier et risques relatifs pour le temps nécessaire à la reprise du traitement après l’interruption initiale de HAART, par le Département américain de la Santé et des Services sociaux. Critères DHHS pour l’initiation de HAART Données manquantes pour les patients ayant repris le traitement relatif ,; P = Comme deuxième mesure de résultat, nous avons estimé le taux de décroissance annuel du nombre de cellules CD suivant le tableau de TI. Nous avons appliqué ces pentes estimées aux numérations cellulaires CD médianes par groupe au moment de TI pour estimer le temps en années pour atteindre un nombre de cellules CD de cellules / mm, en supposant une pente stable et pas de reprise de thérapie Des différences significatives dans les taux de diminution du nombre de cellules CD ont été trouvées, sur la base du nombre de cellules CD à TI et augmentation du nombre de cellules CD tout En particulier, ceux qui ont eu la plus grande augmentation moyenne du nombre de cellules CD au cours de la multithérapie HAART, soit ⩾ cellules / mm par an, ont aussi connu la diminution la plus rapide après TI moyenne, cellules / mm par année et celles sans augmentation pendant la réception de HAART a eu un taux de diminution significativement plus lent après TI moyenne, cellules / mm par an; P & lt; De même, ceux qui ont le plus faible nombre de cellules CD au moment de TI, c’est-à-dire, & lt; cellules / mm ont des taux significativement plus faibles de cellules diminuent / mm par an, comparé à ceux avec des niveaux plus élevés à TI c.-à-d., ⩾ cellules / mm, dont le taux moyen de diminution était cellules / mm par an

Comparaison entre l’interruption du traitement et le nombre de cellules CD dans les groupes d’étude stratifiés en fonction de l’augmentation annuelle du nombre de cellules CD pendant l’utilisation du HAART et du nombre de cellules CD au début de TITable View largeTéléchargement selon l’augmentation annuelle du nombre de cellules CD pendant l’utilisation de HAART et le nombre de cellules CD au début de TIWe examiné les dossiers médicaux de chaque patient pour déterminer l’effet de TI sur les complications métaboliques et morphologiques associées à HAART Des patients ont noté une forme de lipodystrophie lipoatrophie, accumulation de graisse, ou les deux lors de la réception du traitement antirétroviral HAART,% ont été notés comme ayant une amélioration, soit par rapport patient, soit par clinicien, ou les deux. TI

Discussion

nts de & lt; En conséquence, ces directives ont été modifiées, reflétant une réticence croissante des cliniciens et des patients à commettre prématurément des patients pour un traitement à vie et les effets secondaires d’une toxicité à long terme et d’un risque de résistance. À la suite de ces changements, de nombreux patients recevant un traitement n’auraient pas été traités sur la base des recommandations actuellement en vigueur. D’autres, malgré des indications sans équivoque de traitement au moment de l’initiation, ont éprouvé de profondes réactions immunologiques à la thérapie. ont choisi d’interrompre l’administration de HAART à ces patients, mais les données soutenant cette approche ont manqué. Dans notre étude,% des patients de la cohorte n’avaient pas repris le traitement après une durée médiane de TI de plusieurs semaines, avec un nombre moyen de cellules CD / mm Les% restants ont repris le traitement après une durée médiane de TI de plusieurs semaines. Aucune infection opportuniste ou tumeur maligne n’est survenue au cours de cette publication. bien qu’il y ait eu des cas de rebond viral symptomatique Le meilleur prédicteur de la durée de TI était le nombre de cellules CD prétraitement: les patients avec un nombre de cellules CD initial de & lt; et – les cellules / mm étaient et sont plus susceptibles, respectivement, de reprendre le traitement que celles qui ont initié un traitement avec un nombre de cellules / / mm. Les patients répondant aux critères actuels du DHHS pour commencer le traitement au moment du traitement étaient plus susceptibles pour reprendre le traitement que ceux qui ne l’ont pas été, une différence qui a été plus fortement affectée par la composante CD des lignes directrices que la composante de charge virale. La plupart des patients qui avaient maintenu la suppression du virus pendant le traitement antirétroviral La répression après TR TI était associée à des améliorations signalées de certaines complications métaboliques et morphologiques associées au traitement antirétroviral, bien que ces résultats – en particulier ceux liés à des complications morphologiques comme la lipodystrophie – doivent être interprétés avec prudence, étant donné la nature observationnelle de cette étude. fait que les données sur les complications étaient basées sur le rapport du clinicien dans le dossier médical. L’absence de mesures de prétraitement des charges d’ARN VIH chez ~% des patients de la cohorte était due au fait que HAART était disponible avant que les charges d’ARN VIH puissent être mesurées. Les patients présentant des ARN VIH manquants présentaient un risque similaire à celui observé chez les patients VIH – log copies / mL, suggérant que les patients qui ont commencé le traitement dans les premières années de l’ère HAART – généralement par des essais cliniques – avaient une maladie plus avancée et des charges virales plus élevées. Nos résultats soutiennent une approche que beaucoup trouvent intuitive: les patients qui n’ont pas besoin Cependant, il convient de noter que certains patients ont obtenu de bons résultats sans recevoir de traitement, malgré des indications solides pour le traitement, même selon les normes les plus conservatrices d’aujourd’hui. Nos résultats ont des implications pour le pouls. stratégie de thérapie, dans laquelle le but de la thérapie est de maintenir le nombre de cellules CD au-dessus d’un seuil prédéterminé en utilisant des cycles de thérapie suivie par TI prolongées Il pourrait y avoir un sous-groupe de patients – vraisemblablement ceux dont les seuils de charge virale sont relativement bas et qui réagissent bien au HAART – qui seront en mesure d’interrompre le traitement en toute sécurité pendant de longues périodes. sont en cours pour évaluer cette approche Si le nombre de cellules CD est vraiment le prédicteur le plus important de la durée TI, cela soulève la question de savoir si une stratégie de thérapie pulsée pourrait être combinée avec des thérapies immunitaires, telles que IL-, pour augmenter le CD Il est clair que cette stratégie de traitement est inappropriée pour une grande partie des personnes infectées par le VIH, à savoir les patients dont le nombre de cellules CD n’augmente pas de manière significative au cours du traitement, et ceux qui ont des charges élevées de virus prétraitement ou faible. Nombre de cellules CD qui pourraient connaître un rebond viral symptomatique et / ou une progression rapide au cours de TI Cependant, pour un sous-groupe de patients infectés, l’offre de thérapie par pulsation s la possibilité de prolongations de la thérapie antirétrovirale et ses toxicités et coûts associés Cette stratégie est moins susceptible de promouvoir la pharmacorésistance que les stratégies impliquant des IT plus courtes et plus fréquentes En fait, étant donné le taux de résistance élevé observé chez les patients ayant reçu un traitement antirétroviral pendant une longue période, il est possible que les approches de thérapie par pouls diminuent réellement le risque à long terme de résistance aux médicaments. Des périodes de suivi à plus long terme seront nécessaires pour déterminer la durée de TI et si le traitement peut être interrompu de façon répétée. mode basé plus important, les essais cliniques prospectifs randomisés comparant la thérapie de pouls avec la thérapie continue seront nécessaires pour évaluer définitivement les risques et les avantages de cette approche avant qu’il puisse être systématiquement recommandé