Introduction: Résoudre le problème clinique de la résistance à la vancomycine

VRE Un dérivé avec un groupe chlorobiphénylméthyle attaché au monosaccharide terminal de la vancosamine du fragment disaccharide oritavancine a montré la plus grande activité A l’origine, la base de cette activité était quelque peu déroutante parce que les modifications ont été faites à une position sur la molécule éloignée du site de liaison putatif. vancomycine pour D-ala-D-alanine, qui permet à l’antibiotique d’inhiber la synthèse de la paroi cellulaire chez les bactéries Gram-positives Un certain nombre de théories, y compris la dimérisation, qui permettent à la molécule de se lier plus étroitement à l’enveloppe cellulaire externe Par la suite, Ge et al ont pu démontrer qu’une partie de la molécule de chloroérémomycine modifiée contenant le monosaccharide terminal de la vancosamine avec une chaîne latérale chlorobiphénylméthyle avait effectivement une activité. lui permettant d’inhiber la deuxième étape dans le synthétiseur de paroi cellulaire Gram positif esis Des travaux ultérieurs ont démontré que l’oritavancine inhibe la transpeptidation dans les ERV en interférant avec la capacité du D-aspartate à former une réticulation avec l’avant-dernière D-alanine dans la paroi cellulaire en croissance Comme il s’avère, l’oritavancine synthétisé par Lilly avec la plus grande activité contre les organismes Gram-positifs, est maintenant connu pour avoir encore un troisième mécanisme d’action: il interagit avec et endommage la membrane cellulaire, une propriété partagée avec d’autres nouveaux glycopeptides, y compris la télavancine Le fait que l’oritavancine possède de multiples mécanismes d’action signifie que, théoriquement au moins, elle devrait être moins susceptible de sélectionner des organismes résistants lorsqu’elle est utilisée en clinique. Contrairement à la téicoplanine, à la télavancine et à la dalbavancine, elle agit contre l’opéron vanB. n’induisent pas l’expression de cet opéron mais manquent d’activité contre la vanA exprimée constitutivement, oritavancin est actif contre les organismes contenant tous les co seulement une douzaine de souches de Staphylococcus aureus contenant l’opéron vanA ont été découvertes à ce jour, ce n’est pas un mécanisme majeur de résistance à la vancomycine chez les staphylocoques. Au lieu de cela, un ensemble complexe de gènes altérations a conduit à des souches avec des niveaux intermédiaires de résistance, connu sous le nom de VANCOMYCINE-intermédiaire S aureus VISA incluant VISA hétérorésistant [hVISA] ou glycopeptide-intermédiaire S aureus GISA, qui ont été de plus en plus associés à l’échec thérapeutique de la vancomycine Oritavancin ces souches, bien que des preuves cliniques soutenant son utilisation dans ce cadre reste à définir Le développement clinique de l’oritavancine à partir de sa découverte par Lilly & gt; Au moment où l’oritavancin a été soumis à des essais cliniques initiaux à Lilly, la direction de Lilly a décidé de réduire considérablement leurs activités de découverte et de développement d’antibiotiques. Le médicament a ensuite été autorisé par InterMune, qui un certain nombre d’essais de phase, mais a décidé de ne pas poursuivre le développement de la drogue Oritavancin a ensuite été autorisé à Targanta maintenant partie de The Medicines Company, qui effectue les essais de phase définitive nécessaires à son approbation La phase de latence dans le développement de l’oritavancin aux États-Unis et dans le reste du monde, à savoir l’émergence de S. aureus résistant à la méthicilline et associé à la communauté . Ces organismes ont supplanté le S aureus sensible à la méthicilline comme cause la plus fréquente de infections tissulaires aux États-Unis Bon nombre de ces infections, bien que graves, peuvent être traitées En conséquence, il existe un besoin croissant de meilleurs médicaments antistaphylococciques oraux que l’oritavancine n’est pas ou pour les agents parentéraux avec de longues demi-vies qui peuvent être donnés rarement pour traiter de telles infections Dans ce dernier cas, la flexibilité dans l’administration d’oritavancine , qui lui permet d’être administré seulement une ou deux fois pour compléter un traitement de la plupart des infections cutanées et des structures cutanées non menaçantes pour la vie, est un avantage potentiel majeur. Bien qu’un agent parentéral présentant un potentiel évident en milieu hospitalier, l’oritavancine pourrait aussi être utilisé efficacement pour traiter les infections ambulatoires sans avoir besoin d’injections intraveineuses quotidiennes ou même plus fréquentes. La justification du régime à dose unique dans les essais en phase actuelle se trouve dans un essai de phase récemment achevé et des études sur des modèles animaux menées par Craig et ses collègues. rapporté dans ce supplément Les autres articles de ce symposium définissent l’activité, l’utilité clinique et le safet d’oritavancine et constituent la base de notre compréhension de la place potentielle de ce nouveau médicament dans notre arsenal thérapeutique, à un moment où il existe un besoin clairement défini de nouveaux agents antimicrobiens efficaces.

Remarques

Supplément de parrainage

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Oritavancin pour le traitement des infections gram-positives graves », parrainé par une subvention de The Medicines Company

Conflits d’intérêts potentiels

RCM a été consultant auprès de The Medicines Company, de Targanta, de Cubist, de Pfizer, d’Astellas, de Forest et de Durata. MJF est consultante auprès de The Medicines Company et membre du comité consultatif clinique de Durata TherapeuticsTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE Divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués