La corticothérapie, l’état de la vitamine D et le profil des cytokines inflammatoires dans le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire de la tuberculose-VIH

Contexte Syndrome inflammatoire tuberculinique reconstitué TB-IRIS chez les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH et tuberculose début antirétroviral L’ART est associée à l’hypercytokinémie La corticothérapie et la vitamine D ayant des propriétés immunomodulatrices, nous avons étudié la relation entre les profils cytokine / chimiokine, les corticostéroïdes. Méthodes: Le plasma chez 39 patients TB-IRIS et chez 42 patients non IRIS a été collecté lors d’une étude prospective sur des patients tuberculeux associés au VIH et commençant un traitement antirétroviral. Au total, 26% des patients ont reçu un traitement corticoïde CTC pré- Traitement antirétroviral sévère Les concentrations de 25-hydroxyvitamine D 25OHD et de 14 cytokines / chimiokines totales ont été déterminées à l’initiation de l’ART et 2 semaines plus tard. Résultats Les patients sous CTC concomitants avaient un interféron inférieur γ IFN-γ, IP-10, facteur de nécrose tumorale TNF, interleukine IL- 6, IL-8, IL-10, IL-12p40 et IL-18 pré-ART P ≤ 02 TB-IRIS présenté à 12 jours médiane de traitement antirétroviral, quelle que soit l’utilisation de CTC Chez les patients développant TB-IRIS, non pas CTC IL-6, IL-8, IL-12p40, IL-18, IP-10 et TNF 2 semaines P ≤ 04 d’ART Carence en vitamine D 25OHD au total 75 nmol / L était très prévalent 89% au départ Bien que la carence en vitamine D au départ ou 2 semaines n’ait pas été associée à TB-IRIS, chez ceux qui ne sont pas en CTC, médiane 25OHD a diminué pendant 2 semaines P = 004 de ART Un déficit sévère en vitamine D 25OHD total> 25 nmol / L était associé à des taux de TNF, IL-6 et IL-8 plus élevés indépendamment du statut IRISConclusions CTC modifie le profil inflammatoire de ceux qui développent TB-IRIS L’association entre une carence sévère en vitamine D et des cytokines pro-inflammatoires élevées soutient une étude de la supplémentation en vitamine D chez les patients co-infectés par le VIH et la tuberculose à partir du traitement antirétroviral

L’Afrique représente 82% du fardeau de la tuberculose associé au VIH-1 associé au virus de l’immunodéficience humaine de type 1 [1] La thérapie antirétrovirale combinée a connu une croissance constante, avec 54% des patients tuberculeux infectés par le VIH en Afrique du Sud [1 Lorsque les personnes infectées par le VIH-1 commencent le TAR, l’augmentation du nombre de CD4 et l’amélioration de la fonction immunitaire restaurent partiellement l’immunité spécifique du pathogène [2] Cependant, 8% à 43% des patients connaîtront une détérioration paradoxale. [4] Nous avons déjà montré une association entre l’augmentation des cytokines pro-inflammatoires circulantes, le facteur de nécrose tumorale (TNF), l’interleukine [4]. IL] -6, et l’interféron γ [IFN-γ] et TB-IRIS [5] Les corticostéroïdes CTC sont des molécules anti-inflammatoires qui ont un effet inhibiteur sur les lymphocytes T pro-inflammatoires. Nous avons stimulé les lymphocytes T anti-inflammatoires et régulateurs [6] Notre étude randomisée contre placebo sur la prednisone pour le traitement paradoxal de la TB-IRIS a montré une réduction de la durée des hospitalisations et des procédures thérapeutiques, ainsi qu’une amélioration accélérée des symptômes TB-IRIS. réduction de la protéine C réactive CRP [7] Nous avons également récemment montré que la carence en vitamine D est très répandue au Cap et est associée à une tuberculose active chez les patients non infectés et non infectés par le VIH, chez qui l’association est plus forte [8] Ces résultats sont corroborés par l’exigence de 25OHD pour l’activation d’une voie effectrice antimicrobienne induite par l’IFN-γ via l’induction d’agents antimicrobiens. synthèse peptidique et autophagie dans les monocytes et macrophages humains [11], soulignant l’importance de quantités adéquates de 25OHD pour maintien de l’immunité innée et acquise contre les infections In vitro, il a été démontré que la 1,25-dihydroxyvitamine D inhibe la sécrétion leucocytaire de l’IL-6, de l’IL-12p40 et de l’IFN-γ, tout en induisant l’IL-10 [12-14] La polarisation des lymphocytes T [15], suggérant que l’un de ses rôles principaux est de prévenir l’inflammation chronique et de limiter l’immunopathologie comme TB-IRIS a été associé à l’hypercytokinémie et que le VIH et la tuberculose interfèrent avec le métabolisme de la vitamine D [16, 17] Nous avons donc évalué la prévalence de la carence en vitamine D dans une cohorte de patients co-infectés par le VIH-1 et la tuberculose au Cap et étudié la relation entre le 25OHD et les cytokines / chimiokines plasmatiques. Développement TB-IRIS, chez les patients stratifiés selon l’utilisation de CTC

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Population étudiée

Les patients co-infectés par le VIH-1-tuberculose admis à l’hôpital Brooklyn Chest Cape Town en Afrique du Sud pour une tuberculose sévère ont commencé un traitement antirétroviral dans la salle entre juin 2009 et décembre 2010 Tous étaient hospitalisés et suivis de près pendant 12 semaines après le début du traitement antirétroviral TB-IRIS et consentement écrit éclairé pour inclusion dans l’étude Les patients avec un plasma disponible à la fois de base et de la semaine 2 de ART 81 sur 105 inscrits ont été inclus dans cette étude Notre échantillon était représentatif de l’ensemble de la cohorte Le comité a approuvé l’étude REC 049/2009

Définitions

Le diagnostic de la tuberculose était basé sur le frottis ou la positivité de la culture. Lorsque cela était négatif ou indisponible, diagnostic selon les directives OMS de l’OMS pour la tuberculose à bacilloscopie négative ou extrapulmonaire chez les personnes infectées par le VIH-1 [18]. définition du cas [4] Les patients «non-IRIS» étaient exempts d’IRIS pendant la période de suivi de 3 mois. Le déficit sévère en vitamine D était défini comme 25OHD total ≤ 25 nmol / L, modéré comme 25OHD entre 25 et 50 nmol / L, et sous-optimal comme 25OHD entre 50 et 75 nmol / L [19] TB-IRIS sévère a été défini par la présence d’au moins 4/8 symptômes des catégories suivantes: neurologique, pulmonaire, abdominale, augmentation ou apparition de nouveaux ganglions lymphatiques, présence d’épanchement pulmonaire, cardiaque ou ascite, apparition de fièvre, fréquence cardiaque supérieure à 120, et niveau de CRP supérieur à la médiane de 93 mg / L

Échantillonnage et analyses de laboratoire

Le plasma a été prélevé au début du traitement antirétroviral et 2 semaines après l’inoculation et conservé à -80 ° C pour l’analyse par lots. Le plasma total 25OHD 25OHD2 et 25OHD3 a été dosé par radioimmunodosage DiaSorin en double. Le contrôle qualité a été réalisé par la DQAS. Pour évaluer l’association entre le statut en vitamine D et l’hypercytokinémie, 14 cytokines / chimiokines ont été mesurées sur la base de notre étude précédente [5], chez 39 IRIS et chez 38 non-IRIS avec un échantillon disponible GM-CSF, IFN granulocyte-macrophage. -α2, protéine 10 IP-10 induite par l’interféron gamma, protéine inflammatoire des macrophages MIP-1α, MIP-1β, TNF, IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p40, et IL-17 ont été quantifiés sur la plate-forme Bio-Plex Bio-Rad Laboratories, Hercules, États-Unis, en utilisant des kits Milliplex personnalisés HCYTMAG-60K, Millipore, Missouri et IL-18 par ELISA enzyme-linked immunosorbent; Laboratoires médicaux et biologiques, Japon Les concentrations de cytokine en dessous de la limite de détection LOD ont été considérées comme nulles

Analyses statistiques

Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant la version logicielle Stata 102; Logiciel StataCorp, Texas et GraphPad Prism version 5; GraphPad, San Diego, Californie Les caractéristiques de base, 25OHD et cytokines ont été résumées par le nombre et la proportion% ou médiane avec intervalle interquartile. La normalité a été évaluée en utilisant des procédures graphiques Toutes les valeurs P rapportées étaient recto-verso à α de 005. par test exact de Fisher pour les proportions, et test U de Mann-Whitney pour les médianes Les différences dans les concentrations de cytokine et de 25OHD ont été comparées en utilisant le test U de Mann-Whitney ou le test de rang signé Wilcoxon pour les données appariées

RÉSULTATS

Caractéristiques du patient

Au total, 39 des 81 patients ont développé IRIS pendant le suivi longitudinal à 12 jours médiane IQR: 7-19 dans ART Tous les patients étaient traités par un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse INNTI: un squelette NRTI et Efavirenz n = 79 ou Névirapine n = 2 Huit personnes dans le groupe IRIS et 13 dans le groupe non IRIS ont reçu une corticothérapie adjuvante CTC en plus d’un traitement antituberculeux avant le début du traitement. ART Diagramme, Supplémentaire Figure 1 Aucune différence n’a été observée entre les groupes IRIS et non IRIS. en ce qui concerne les variables de l’étude de base Tableau 1 Les concentrations initiales de 25OHD n’étaient pas différentes entre les 4 saisons

Tableau 1 Caractéristiques de la ligne Variablea IRIS n = 39 Non-IRIS n = 42 Pb Sexe masculin 16 41 17 40 960 Âge, années 337 28-42 335 27-43 587 Heure de l’échantillonnage 952 Janvier-Mars 4 10 4 10 Avril-Juin 9 23 9 21 juillet-septembre 17 44 20 48 septembre-

Décembre 9 23 9 21 Traitement antituberculeux aux jours ARTc 36 27-61 34 23-56 809 Copies de charge virale × 104 / mL 67 203-130 47 145-160 865 Cellules de référence CD4 / mm3 80 31-132 67 335-118 508 TB diagnostic 942 Radiologique 17 43 19 45 Frottis d’expectoration 3 8 5 12 Culture AFB / MTB 19 49 18 43 Type TB 207 PTB 5 13 7 17 EPTB 6 15 11 26 PTB EPTB 28 72 24 57 Stade de l’OMS 584 3 4 10 6 14 4 35 90 36 86 Hospitalisation pré-ART, d jours 18 12-26 14 11-21 153 Corticostéroïdes pré-TAR 9 23 13 31 429 Temps sur les corticostéroïdes, jours 33 25-38 41 26-50 298 Variablea IRIS n = 39 Non-IRIS n = 42 Pb Sexe masculin 16 41 17 40 960 Âge, années 337 28-42 335 27-43 587 Heure de l’échantillonnage 952 Janvier-Mars 4 10 4 10 Avril-Juin 9 23 9 21 Juillet-Septembre 17 44 20 48 Septembre-

Décembre 9 23 9 21 Traitement antituberculeux aux jours ARTc 36 27-61 34 23-56 809 Copies de charge virale × 104 / mL 67 203-130 47 145-160 865 Cellules de référence CD4 / mm3 80 31-132 67 335-118 508 TB diagnostic 942 Radiologique 17 43 19 45 Frottis d’expectoration 3 8 5 12 Culture AFB / MTB 19 49 18 43 Type TB 207 PTB 5 13 7 17 EPTB 6 15 11 26 PTB EPTB 28 72 24 57 Stade de l’OMS 584 3 4 10 6 14 4 35 90 36 86 Hospitalisation pré-ART, d jours 18 12-26 14 11-21 153 Corticostéroïdes pré-TAR 9 23 13 31 429 Temps sur les corticostéroïdes, jours 33 25-38 41 26-50 298 Abréviations: BAAR, bacilles acido-alcoolo-résistants; ART, thérapie antirétrovirale; EPTB, tuberculose extrapulmonaire; IRIS, syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire; MTB, Mycobacterium tuberculosis; PTB, tuberculose pulmonaire; Tuberculose, tuberculose; OMS, Organisation Mondiale de la Santé, Données non Interne% ou médiane interquartile rangebP valeurs déterminées par Fisher test exact pour les proportions, et Mann-Whitney pour mediansc Temps entre le début du traitement antituberculeux et le début de l’ARTd Temps d’hospitalisation avant de commencer ARTView Large

Effet des corticostéroïdes sur les caractéristiques de base

CTC ont été prescrits aux patients atteints de tuberculose avec des symptômes potentiellement mortels ainsi une tuberculose sévère pour 33 jours médians IQR: 25-38 dans TB-IRIS et 41 jours IQR: 26-50 dans non-IRIS P = 298 avant de commencer ART Les nombres de TB- Les cas d’IRIS dans les deux groupes étaient comparables à la CTC: 381%, sans CTC: 517%; P = 287 Les deux groupes étaient également cliniquement similaires, la seule caractéristique de base significativement différente étant la méthode de diagnostic de la tuberculose: dans le groupe CTC, plus d’individus ont été diagnostiqués par identification radiologique 67% plutôt que par expectoration 28% ou frottis d’expectoration 5%, Comparaison avec le groupe sans CTC, où le diagnostic était principalement par culture 51% plutôt que par identification radiologique 37% ou frottis d’expectoration 12%, P = 020 Les patients ayant reçu un CCT pré-ART présentaient des concentrations plasmatiques initiales significativement plus faibles d’IL-6, IL -8, IL-10, IL-12p40, IL-18, IFN-γ, IP-10 et TNF P ≤ 016, comparativement au groupe non-CTC Tableau 2 En raison de cet effet significatif du CTC sur le profil de cytokine de patients, nous avons stratifié les données par administration de CTC dans d’autres analyses

Tableau 2 Concentrations plasmatiques de cytokine pg / mL et 25OHD nmol / L chez les patients qui recevaient un corticostéroïde ou qui ne recevaient pas de corticostéroïdes avant le début du traitement Variablea CTC n = 21 Non-CTC n = 56 Pb 25OHDc ​​255 190-380 282 211-387 360 IFN -α2 479 204-745 459 168-966 894 IFN-γ 58 16-152 190 59-453 004 IP-10 3194 2105-5577 6328 4078-11 156 & lt; 001 MIP-1α 0 0-202 157 0-338 124 MIP-1ß 297 199-442 326 258-552 197 TNF 228 152-366 437 300-615 & lt; 001 IL-6 0 0-36 55 0-138 005 IL-8 138 84-205 227 170-457 001 IL- 10 90 41-153 199 90-296 016 IL-12p40 0 0-39 155 0-373 002 IL-18 1129 853-1376 1893 1447-2834 003 Variablea CTC n = 21 Non-CTC n = 56 Pb 25OHDc ​​255 190- 380 282 211-387 360 IFN-a2 479 204-745 459 168-966 894 IFN-γ 58 16-152 190 59-453 004 IP-10 3194 2105-5577 6328 4078-11 156 & lt; 001 MIP-1α 0 0 -202 157 0-338 124 MIP-1β 297 19 9-442 326 258-552 197 TNF 228 152-366 437 300-615 & lt; 001 IL-6 0 0-36 55 0-138 005 IL-8 138 84-205 227 170-457 001 IL-10 90 41- 153 199 90-296 016 IL-12p40 0 0-39 155 0-373 002 IL-18 1129 853-1376 1893 1447-2834 003 Abréviations: CTC, corticostéroïde; IFN, interféron; IL, interleukine; IP, protéine inflammatoire; MIP, protéine inflammatoire des macrophages; TNF, tumeur nécrotique factora Les données sont des valeurs inter-échelles médianes de la fourchette déterminées par le test de Mann-Whitney pour 25OHD: CTC, n = 21; non-CTC, n = 60View Large

Manifestation clinique d’IRIS dans les groupes CTC et non-CTC

Bien que notre étude n’ait pas été conçue pour analyser les différences de résultats cliniques entre les groupes CTC et non-CTC, nous avons noté une tendance à la présentation clinique plus sévère de TB-IRIS chez les patients non-CTC, comparativement aux patients CTC 10/31. , 32% contre 0/8, 0%; P = 082 Les patients TB-IRIS sans CTC ont également montré une tendance à une hospitalisation plus courte après le début du traitement antirétroviral: médiane, 92 jours IQR, 77-119 vs 130 jours IQR, 107-146, P = 078

Cytokines plasmatiques dans TB-IRIS et non-IRIS

Nous avons précédemment démontré une association entre l’augmentation des concentrations de cytokines et TB-IRIS dans une étude transversale à la semaine 2 post-ART [5] Nous avons donc cherché à établir si des différences existaient également pendant ART et à déterminer la concentration plasmatique de 14 cytokines / chimiokines avant et à 2 semaines d’ARTGM-CSF, IL-2 et IL-17 avaient des concentrations médianes inférieures à la limite de détection et n’ont pas été incluses dans les analyses statistiques Les patients non-CTC qui ont développé TB-IRIS ont montré une IFN-γ plus élevée. , tandis que ceux qui ont reçu le CTC et développé TB-IRIS ont montré des concentrations plus élevées d’IL-8 P = 037 et une tendance à la baisse de l’IFN-α2 P = 054; Figure 1 et Tableau complémentaire 1 A la semaine 2 de l’ART, dans le groupe sans CTC, TNF P = 003, IFN-γ P = 004, IL-6 P = 008 et IL-8 P = 014 étaient significativement plus élevés dans la TB Patients ayant reçu un IRIS par rapport à un patient non IRIS Chez les patients ayant reçu un CTC, il n’y avait pas de différences significatives entre TB-IRIS et non-IRIS Figure 1

Figure 1Voir grandDownloadCupokine concentrations dans le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRIS; cercles pleins et cercles ouverts non-IRIS patients: A-H, pas sur CTC nIRIS = 31, nnonIRIS = 26; I-L, sur la thérapie CTC nIRIS = 8, nnonIRIS = 12 Ligne au test statistique médian: Données non jumelées Mann-Whitney et données appariées du test de rang signé Wilcoxon; les valeurs P significatives sont indiquées sur le graphique Abréviations: IFN, interféron; IL, interleukine; IP, protéine inflammatoire; LOD, limite de détection; MIP, protéine inflammatoire des macrophages; TNF, facteur de nécrose tumorale Figure 1Voir grandTéléchargement de la concentrationCytokine dans le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRIS; cercles pleins et cercles ouverts non-IRIS patients: A-H, pas sur CTC nIRIS = 31, nnonIRIS = 26; I-L, sur la thérapie CTC nIRIS = 8, nnonIRIS = 12 Ligne au test statistique médian: Données non jumelées Mann-Whitney et données appariées du test de rang signé Wilcoxon; les valeurs P significatives sont indiquées sur le graphique Abréviations: IFN, interféron; IL, interleukine; IP, protéine inflammatoire; LOD, limite de détection; MIP, protéine inflammatoire des macrophages; TNF, facteur de nécrose tumoraleDurant les 2 premières semaines de traitement antirétroviral, les patients TB-IRIS non traités par CTC ont montré une augmentation significative de IL-6, IL-8, IL-12p40, IL-18, IP-10, MIP-1β et TNF. P ≤ 036, alors que les patients non-IRIS ont montré une augmentation de MIP-1α P = 023 et de MIP-1β P & lt; 001 Inversement, les patients sous CTC qui développaient TB-IRIS ne présentaient pas d’augmentation significative des cytokines pendant les 2 semaines de traitement antirétroviral, alors que les patients non IRIS présentaient une augmentation significative MIP-1β P = 03 et une diminution de l’IL-18 P Tableau 1 Comparant les patients IRIS sur CTC avec ceux non sur CTC, l’augmentation de TNF, IL-8 et IL-18 pendant les 2 premières semaines de ART était plus prononcée chez les patients non sur CTC Tableau supplémentaire 2Nous avons également comparé la différence de cytokine Les patients qui n’étaient pas sous CTC et qui ont développé TB-IRIS avaient significativement augmenté l’IL-6, l’IL-8, l’IL-18 et le TNF P ≤ 012 Inversement, chez les patients sous CTC, seule une tendance diminution de l’IL-10 chez les patients ayant développé TB-IRIS P = 064

Relation entre la carence en vitamine D et TB-IRIS et la corticothérapie

La carence en vitamine D était très fréquente: seulement 3 des 81 patients 37% avaient des niveaux optimaux de vitamine D Figure 2 Une carence sévère était observée chez 37 des 81 patients 457%, une carence modérée chez 35 des 81 patients 432% et les 6 patients restants 81 % avaient des niveaux sous-optimaux de 25OHD CTC n’a eu aucun effet sur le statut de base de la vitamine D Tableau 2

Figure 2View largeDownload slideBaseline statut de la vitamine D pour tous les patients n = 81 Les lignes pointillées indiquent le seuil de carence sévère en vitamine D 25OHD <25 nmol / L, carence modérée en vitamine D 25OHD: 25-50 nmol / L, sous-optimale 25OHD niveaux 25OHD: 50 -75 nmol / L, et la vitamine D suffisante 25OHD> 75 nmol / LFigure 2Voir grandDownload slideBaseline Bilan de vitamine D pour tous les patients n = 81 Les lignes pointillées indiquent le seuil de carence sévère en vitamine D 25OHD <25 nmol / L, vitamine D modérée 25OHD: 25-50 nmol / L, 25OHD sous-optimaux 25OHD: 50-75 nmol / L, et une teneur en vitamine D 25OHD> 75 nmol / LWe concentrations de 25OHD plasmatiques analysées au cours des 2 premières semaines de TAR, stratifiées par statut CTC Figure 3 Il n’y avait pas de différence de base entre les patients ayant développé TB-IRIS et ceux qui n’en développaient pas, indépendamment de l’utilisation du CTC 25OHD a montré une légère diminution, mais statistiquement significative, au cours des 2 premières semaines de traitement antirétroviral. qui a développé TB-IRIS et n’a pas reçu de CTC: de 247 nmol / L IQR 197-372 au jour 0 à 225 nmol / L IQR 192-290 à 2 semaines, P = 004 A la semaine 2 de ART, 25OHD était significativement plus faible dans patients non-CTC TB-IRIS par rapport aux patients non-IRIS: 225 nmol / L IQR 192-290 vs 280 nmol / L IQR 240-337, P = 026 En accord avec le changement limité dans le profil des cytokines chez ceux qui ont reçu CTC et développé TB-IRIS, ces patients n’avaient pas non plus de changement significatif des taux de 25OHD à la semaine 2 de l’ART

Figure 3Voir grandDownload diapositive 25OHD chez les patients qui ont développé un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRIS; cercles pleins ou n’a pas développé IRIS cercles ouverts au début et au bout de 2 semaines sous traitement antirétroviral A chez les patients qui ne reçoivent pas les corticostéroïdes Niris = 31, nnonIRIS = 29 et B chez les patients corticoïdes prescrits Niris = 8, nnonIRIS = 13 Ligne continue à médiane ; ligne pointillée indique une carence sévère en vitamine D Test statistique: données non appariées de Mann-Whitney et données appariées de Wilcoxon signées; des valeurs P significatives sont indiquées sur la figure 3Voir la grande diapositive 25OHD concentration chez les patients qui ont développé un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRIS; cercles pleins ou n’a pas développé IRIS cercles ouverts au début et au bout de 2 semaines sous traitement antirétroviral A chez les patients qui ne reçoivent pas les corticostéroïdes Niris = 31, nnonIRIS = 29 et B chez les patients corticoïdes prescrits Niris = 8, nnonIRIS = 13 Ligne continue à médiane ; ligne pointillée indique une carence sévère en vitamine D Test statistique: données non appariées de Mann-Whitney et données appariées de Wilcoxon signées; les valeurs P significatives sont indiquées sur le graphique

Association entre la déficience de 25OHD et les cytokines plasmatiques

En raison de l’observation que les patients non-CTC TB-IRIS ont montré une nouvelle diminution des niveaux de 25OHD pendant ART et que ces patients ont eu une augmentation significative de la concentration d’un certain nombre de cytokines / chimiokines au développement de TB-IRIS, nous avons étudié s’il y avait une association entre une carence sévère en vitamine D et des concentrations plasmatiques de cytokines / chimiokines dans le sous-groupe sans CTC Figure 4A-D montre les 4 cytokines associées à l’état de vitamine D chez des patients sans CTC qui présentaient un déficit sévère en vitamine D présentaient des concentrations plus élevées d’IL-8 et d’IL-18P ≤ 038 et une tendance à l’IL-6 P = 052 plus élevée que les patients insuffisamment gravement déficients, et cette différence était maintenue à la deuxième semaine de traitement. ART pour IL-8 P = 030 Il y avait une augmentation significative de TNF et IL-8 plasmatiques chez les patients gravement carencés en vitamine D pendant 2 semaines de ART P ≤ 039, et une tendance pour IL-6 P = 068 À 2 semaines nombre de patients TB-IRIS en Le groupe sévèrement carencé en vitamine D était proportionnellement plus élevé que dans le groupe non sévèrement déficient 20/27, 74% vs 10/29, 345%, P = 003. Par conséquent, nous avons mené la même analyse sur les patients TB-IRIS seulement. -4H, pas sur CTC: il n’y avait pas de différence dans les taux de cytokine entre les patients avec 25OHD <25 nmol / L comparé à> 25 nmol / L, aux deux points de temps Cependant, IL-6, IL-8 et TNF significativement augmentation de la carence en vitamine D à la suite de la TB-IRIS plutôt que de la cause

Figure 4View largeTélécharger la diapositive Concentrations de cytokines stratifiées par une carence sévère en vitamine D 25OHD <25 nmol / L, nbaseline = 15 syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRIS; triangles pleins et 11 triangles ouverts non-IRIS, nweek2 = 20 IRIS et 7 carence non-IRIS ou non-vitamine D 25OHD> 25 nmol / L, nbaseline = 15 IRIS et 15 non-IRIS, nweek2 = 10 IRIS et 19 non-IRIS IRIS chez les patients qui n’ont pas reçu de corticothérapie adjuvante Ligne à des valeurs P médianes déterminées par le test de Mann-Whitney pour les médianes Abréviations: IL, interleukine; LOD, limite de détection; TNF, facteur de nécrose tumorale Figure 4Voir grandTéléchargement de diapositives Concentrations de cytokines stratifiées par une carence sévère en vitamine D 25OHD <25 nmol / L, nbaseline = 15 syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRIS; triangles pleins et 11 triangles ouverts non-IRIS, nweek2 = 20 IRIS et 7 carence non-IRIS ou non-vitamine D 25OHD> 25 nmol / L, nbaseline = 15 IRIS et 15 non-IRIS, nweek2 = 10 IRIS et 19 non-IRIS IRIS chez les patients qui n’ont pas reçu de corticothérapie adjuvante Ligne à des valeurs P médianes déterminées par le test de Mann-Whitney pour les médianes Abréviations: IL, interleukine; LOD, limite de détection; TNF, facteur de nécrose tumorale

DISCUSSION

La baisse des taux plasmatiques de 25OHD observée dans cette étude pourrait être en partie attribuable à l’interférence de l’ART et de la thérapie antituberculeuse avec le métabolisme de la vitamine D [25, 26]. des explications ont été proposées pour expliquer pourquoi les personnes infectées par le VIH ont un statut inférieur en vitamine D [27]: 1 l’utilisation accrue de 25OHD pour la maturation et la prolifération des lymphocytes T pendant l’infection par le VIH; et 2 augmentation des taux de cytokines, en particulier le TNF, bloquant l’effet stimulant de l’hormone parathyroïdienne sur la production de la vitamine D 1,25-dihydroxyvitamine D, 1,25OH2D hormonalement active Bien que ces explications puissent expliquer la baisse de 25OHD, il est également possible que l’initiation du TAR chez un patient qui a encore une charge élevée d’antigène tuberculeuse, malgré le début de la thérapie antituberculeuse, active les macrophages et les cellules dendritiques pour produire 1,25OH2D localement, stimulé par l’IFN-γ reconstitué par les lymphocytes T reconstituants [11] -γ était significativement plus élevé dans TB-IRIS que chez les patients non-IRIS non-CTC La production accrue de 1,25OH2D induirait alors le catabolisme de 25OHD et 1,25OH2D par leur enzyme catabolisante CYP24A1. Ce phénomène a été utilisé pour expliquer le faible 25OHD associé. avec des maladies granulomateuses où les macrophages activés convertissent 25OHD en 1,25OH2D [19] La confirmation de cette hypothèse serait de mesurer 1,25OH2D et la vitamine c Nous avons constaté que TB-IRIS était associé à des concentrations plus faibles de 25OHD et de cytokines plus élevées deux semaines après la TAR chez les personnes ne recevant pas de CTC et que ces concentrations étaient plus élevées. les différences n’existaient pas au départ Les concentrations accrues d’IL-6, IL-8, IL-18 et TNF à la présentation de TB-IRIS sont en ligne avec notre étude transversale précédente [5] et soutiennent également le rôle de neutrophiles IL. En outre, nous avons montré que les concentrations d’IL-8 et d’IL-18 étaient significativement plus élevées chez les patients présentant une carence sévère en 25OHD au départ. Cependant, bien que la Figure 4 montre une corrélation entre les concentrations de IL-18 et de Il n’y a pas de corrélation entre une carence sévère en vitamine D et une hypercytokinémie chez les patients TB-IRIS. Cela suggère que l’augmentation des cytokines chez les patients TB-IRIS n’est pas due à une augmentation des taux de cytokines. En fait, il se peut que la baisse de 25OHD chez les patients IRIS soit une conséquence de la consommation de 25OHD pendant l’hypercytokinémie et une interaction entre la tuberculose et l’ART avec le métabolisme de la vitamine D. Ainsi, une diminution du 25OHD pourrait ne pas être Il est démontré que le 1,25OH2D inhibe la chimiotaxie, la dégranulation et l’éclatement oxydatif des neutrophiles en réponse à des chimiokines comme l’IL-8, via le fragment du complément C5a [29, 30 En outre, le 1,25OH2D inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires via l’inhibition des voies intracellulaires, comme la signalisation p38 pour l’IL-6 ou la voie complexe NF-κB pour l’IL-8 [31] Par conséquent, une augmentation continue de l’activation neutrophile et la production de cytokines serait observée en l’absence de conversion suffisante de 25OHD vers 1,25OH2DF, les différents profils immunologiques observés entre ceux qui ont reçu corticosteroi ds comparé à ceux qui ne l’ont pas, suggère qu’il pourrait y avoir différents déclencheurs immunologiques menant au développement de TB-IRIS De tous les patients recevant le CTC pré-ART, 38% ont développé TB-IRIS malgré des concentrations diminuées de cytokine plasmatique induites par CTC Cliniquement, il y avait une tendance Cette dernière pourrait s’expliquer par le fait que le CTC était principalement prescrit aux patients nécessitant des soins médicaux intensifs. Les études futures devraient donc stratifier les patients selon la CTC. En conclusion, nous avons constaté que la carence en vitamine D ne constituait pas un facteur de risque de développer TB-IRIS, mais que les patients développant TB-IRIS devenaient plus sévèrement carencés en vitamine D après 2 semaines de traitement antirétroviral. ils développent également une hypercytokinémie due à une association entre l’IL-6, l’IL-8 et l’IL-18 avec un statut de vitamine D au départ, ensemble avec la preuve in vitro des propriétés anti-inflammatoires et antimycobactériennes de la vitamine D, le rôle de 25OHD et de sa forme active 1,25OH2D devrait être mieux explicité dans TB-IRIS. Les travaux futurs devraient identifier ce qui déclenche la réduction de 25OHD, si cela est en corrélation avec augmentation de 1,25OH2D et si la réduction de 25OHD survient avant ou après l’hypercytokinémie et l’apparition des symptômes d’IRIS Une approche consisterait à compléter les patients avec de la vitamine D avant l’instauration du traitement antirétroviral et à déterminer si cela réduit l’incidence de l’IRIS-TB

Remarques

Remerciements Nous remercions le Dr MX Rangaka, P Mouton et M Abrahams pour leur aide dans le recrutement de patients. Nous souhaitons également remercier B Hauquier pour ses tests de vitamine D et R Titus pour avoir compilé des données de base sur les patients. le conseil interuniversitaire flamand VLIR-UOS Cette étude a été financée par le Wellcome Trust 084323, 088316, 090677, 081667, MRC U1175020020001401, et le ministère de la Santé, Afrique du Sud Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour Divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués