Le métronidazole est toujours le médicament de choix pour le traitement des infections anaérobies

Le métronidazole a été utilisé pour le traitement des infections pour & gt; ans et est toujours utilisé avec succès pour le traitement de la trichomonase, l’amibiase et la giardiase Les infections bactériennes anaérobies causées par les espèces Bacteroides, les fusobactéries et les clostridies répondent favorablement au traitement par métronidazole De bons résultats cliniques dans le traitement de la vaginose due à Gardnerella vaginalis ont également été rapportés. de résistance au métronidazole sont encore généralement faibles; cependant, plusieurs études ont signalé une sensibilité réduite chez les espèces de Bacteroides, ainsi que différents mécanismes de résistance. Des souches de Helicobacter pylori résistant au métronidazole ont été décrites, mais un traitement combiné, par exemple métronidazole, amoxicilline ou clarithromycine plus oméprazole, est toujours recommandé pour l’éradication de ce pathogène. chez les patients souffrant d’ulcères gastroduodénaux, le métronidazole est considéré comme un médicament rentable en raison de son faible coût, de sa bonne activité contre les bactéries anaérobies pathogènes, de ses propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques favorables et de ses effets indésirables mineurs. comme l’a décrit Tally et ses collègues il y a des années

Le métronidazole est un agent antimicrobien qui a été utilisé en médecine clinique pour & gt; Il a été indiqué à l’origine pour la gestion de l’infection causée par Trichomonas vaginalis et s’est ensuite avéré efficace contre d’autres infections protozoaires, telles que l’amibiase et la giardiase A notre connaissance, le premier rapport sur l’effet du métronidazole pour la gestion des infections anaérobies était publié par Shinn Dans cette enquête, la gingivite aiguë ulcéreuse a été traitée avec succès en utilisant le traitement par métronidazole Cependant, des avancées majeures ont été faites par Tally et al au Wadsworth Veterans Hospital de Los Angeles des années plus tard; Tally et ses collègues ont montré que le métronidazole est utile dans le traitement des infections anaérobies systémiques, y compris celles causées par Bacteroides fragilis. Plus tard, le métronidazole a été introduit pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile et est toujours recommandé comme alternative à la vancomycine. L’éradication de Helicobacter pylori comprend toujours le métronidazole en association avec d’autres agents Le métronidazole est également indiqué pour le traitement de la vaginose bactérienne causée par Gardnerella vaginalis Malgré des années d’utilisation intensive, le métronidazole reste le critère de référence pour la prise en charge et la prophylaxie des infections anaérobies.

Figure vue largeTélécharger slideFrancis P Tally droite et Carl Erik Nord a quitté discuter de l’utilisation de métronidazole pour la prophylaxie et le traitement des infections anaérobies à Gifu University Medical School à Gifu, au Japon, en photographie: Professeur Kazue Ueno, Gifu, JapanFigure Voir grandTélécharger slideFrancis P Tally à droite et Carl Erik Nord a quitté la discussion sur l’utilisation du métronidazole pour la prophylaxie et le traitement des infections anaérobies à l’école de médecine de l’Université de Gifu à Gifu, au Japon, en photo: Professeur Kazue Ueno, Gifu, Japon

Utilisation thérapeutique du métronidazole pour les infections anaérobies

Le métronidazole est très actif contre les bactéries anaérobies à Gram négatif, telles que B fragilis, et les bactéries anaérobies à Gram positif, comme le C difficile. Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du médicament sont favorables, et il est disponible sous forme orale, intraveineuse, vaginale et topiques Après administration orale, le métronidazole est bien absorbé et ses concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après l’administration. Le métronidazole est le principal composant du plasma, mais des quantités plus faibles de métabolites actifs sont également présentes. La liaison aux protéines est faible; % du métronidazole circulant est lié aux protéines plasmatiques Le composé mère et le métabolite ont une activité bactéricide in vitro contre la plupart des souches de bactéries anaérobies, à l’exception de C difficile, et une activité trichomonacide in vitro. Les concentrations de métronidazole dans le liquide céphalo-rachidien et la salive sont similaires à ceux trouvés dans le plasma Des concentrations bactéricides de métronidazole ont également été détectées dans le pus d’abcès hépatiques. La principale voie d’élimination du métronidazole et de ses métabolites est l’urine, l’excrétion fécale représentant une petite partie du métabolisme hépatique. Le métronidazole potentialise l’effet anticoagulant de la warfarine et d’autres anticoagulants oraux de la coumarine, ce qui entraîne une prolongation du temps de prothrombine. Le métabolisme de l’alcool peut être affecté par le métronidazole dans certains cas. tapoter Le profil de tolérance du métronidazole est bien connu et les effets indésirables sont considérés comme d’intensité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés concernent le tractus gastro-intestinal Rares effets indésirables graves, y compris les crises convulsives et la neuropathie périphérique, caractérisés principalement par l’engourdissement ou la paresthésie d’une extrémité, ont été rapportés chez les patients recevant un traitement prolongé par métronidazoleUn article de revue thérapeutique publié & gt; il y a des années par Freeman et al résume les données cliniques sur l’utilisation thérapeutique de métronidazole pour les infections anaérobies Études publiées pendant – confirmer ces rapports cliniques

Le métronidazole dans la pratique clinique

Le métronidazole est efficace pour le traitement des infections anaérobies telles que les infections intra-abdominales, les infections gynécologiques, la septicémie, l’endocardite, les infections osseuses et articulaires, les infections du système nerveux central, les infections respiratoires, les infections cutanées et cutanées et les infections buccales et dentaires. Le métronidazole est également utilisé comme prophylaxie avant les interventions chirurgicales abdominales et gynécologiques pour réduire le risque d’infection anaérobie postopératoire. Pour le traitement des infections mixtes aérobies et anaérobies, le métronidazole doit être utilisé en association avec d’autres agents antibactériens appropriés au traitement de l’infection aérobie, Le métronidazole produit également de bons résultats cliniques lorsqu’il est utilisé pour le traitement de la giardiase, de la trichomonase et de l’amibiase, et il est recommandé pour le traitement des patients atteints de vaginose bactérienne ou de vaginite non spécifique causée par G vaginalis.

Le métronidazole est également un composant des régimes multidrogue, par exemple, en combinaison avec l’oméprazole, la clarithromycine et l’amoxicilline pour le traitement des infections à H pylori, comme les ulcères gastroduodénaux. En outre, le traitement par métronidazole est envisagé chez les patients avec Maladie de Crohn qui ne répond pas à la sulfasalazine Le métronidazole appliqué topiquement a été efficace pour le traitement de la rosacée modérée à sévère. En outre, le gel de métronidazole est utilisé en dentisterie pour le traitement de la parodontite chez les patients pour lesquels le débridement mécanique est inefficace. Un nombre croissant d’échecs cliniques avec le traitement par le métronidazole de l’infection à C difficile a été signalé au cours des dernières années. Les raisons de la diminution de l’efficacité du métronidazole par rapport à la vancomycine ne sont pas évidentes. Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du métronidazole ont été considérées comme responsables des échecs cliniques. Chez les patients atteints d’une infection sévère au C difficile, le traitement par la vancomycine est recommandé en Amérique du Nord, mais a donné des réponses cliniques variables. Indication Des agents antimicrobiens, la fidoxamicine, la ramoplanine et la rifaximine ont démontré leur efficacité contre le C difficile Une autre approche a consisté à développer un liant toxique, le tolevamère; Les probiotiques, tels que Lactobacillus rhamnosus GG et Saccharomyces boulardii, n’ont pas donné de résultats cliniques favorables. Traitement des patients ayant subi de multiples rechutes de C Une nouvelle approche pourrait consister à utiliser le métronidazole dans diverses combinaisons avec ces nouveaux antimicrobiens, agents de fixation des toxines, immunomodulateurs, souches de C difficile non toxinogènes et / ou probiotiques. Des essais cliniques avec des associations thérapeutiques de ces agents sont recommandés. Traitement par le métronidazole pour les infections intra-abdominales Les infections intra-abdominales compliquées et graves surviennent fréquemment en médecine clinique, et leur traitement nécessite des ressources hospitalières avancées. La prise en charge des infections intra-abdominales s’est considérablement développée au cours des dernières années. L’utilisation correcte des agents antimicrobiens est obligatoire y De nouvelles lignes directrices pour le diagnostic et la prise en charge des infections intra-abdominales compliquées chez les adultes et les enfants ont été rédigées par l’Infectious Diseases Society of America, la Surgical Infection Society et la Pediatric Infectious Disease Society cavité. Tableau: Ces lignes directrices séparent les infections en catégories: infections acquises en communauté et infections associées aux soins Pour les infections modérées acquises dans la communauté chez les adultes, le métronidazole en association avec la céfazoline, le céfuroxime, la ceftriaxone ou une quinolone est recommandé. On recommande le métronidazole en association avec le céfuroxime ou la ceftriaxone Un autre agent est le céfoxitine Le métronidazole par voie orale en association avec le deuxième ou le troisième traitement par voie orale est recommandé pour le traitement de l’infection intra-abdominale grave. -génération ce La phalosporine peut également être efficace Les infections intra-abdominales associées aux soins de santé sont souvent causées par des microorganismes plus résistants aux médicaments, tels que Staphylococcus aureus, entérocoques, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanni, espèces de Klebsiella, espèces Enterobacter, espèces Proteus et espèces de Candida Multidrug. Pour les adultes, le métronidazole en association avec un fluoroquinolone ou le triméthoprime-sulfaméthoxazole peut être efficace. Le métronidazole oral en association avec un traitement par voie orale. Matthaiou et al ont récemment indiqué l’efficacité favorable du métronidazole pour la prise en charge des infections intra-abdominales dans une méta-analyse comparant le traitement par le métronidazole et la ciprofloxacine à un traitement à large spectre. Antibiotiques β-lactamés Les auteurs ont trouvé que, chez les patients ayant des infections intra-abdominales, le traitement par métronidazole et ciprofloxacine était plus efficace que le traitement par les β-lactamines. Wang et al ont récemment montré que g de métronidazole était administré par voie intraveineuse. Une fois par jour, le traitement des infections sévères intra-abdominales et pelviennes présente des avantages pharmacocinétiques et pharmacoéconomiques par rapport au traitement administré

Mécanismes d’action et résistance au métronidazole

Le métronidazole est actif contre une variété de protozoaires et de bactéries Il pénètre dans la cellule comme un promédicament par diffusion passive et est activé soit dans le cytoplasme des bactéries ou des organites spécifiques dans les protozoaires, alors que les cellules pharmacorésistantes sont déficientes en activation médicamenteuse. est converti en un radical libre nitroso de courte durée par réduction intracellulaire, qui inclut le transfert d’un électron au groupe nitro du médicament. Cette forme du médicament est cytotoxique et peut interagir avec la molécule d’ADN. Le mécanisme d’action actuel n’a pas encore Comprend l’inhibition de la synthèse de l’ADN et l’endommagement de l’ADN par l’oxydation, causant la dégradation de l’ADN et la mort cellulaire. La molécule de métronidazole réduite activée se lie non spécifiquement à l’ADN bactérien, inactivant l’ADN et les enzymes de l’organisme. et conduisant à un niveau élevé de rupture de l’ADN, avec une action immédiate du médicament mais pas de lyse cellulaire Aerobi les cellules c manquent de protéines de transport d’électrons ayant un potentiel redox négatif suffisant; par conséquent, le médicament est actif contre seulement les bactéries avec des métabolismes anaérobies, même si le médicament est efficace contre certains microaérophiles, tels que H pylori En outre, la réoxydation peut se produire en présence d’oxygène moléculaire et peut ramener le composé à sa forme inactive initiale. Les donneurs d’électrons impliqués dans le processus de réduction varient en fonction de l’organisme. Dans les bactéries anaérobies, les accepteurs d’électrons flavodoxine et ferredoxine, qui reçoivent des électrons du complexe pyruvate-ferredoxine oxireductase, jouent un rôle important, bien que d’autres enzymes et être impliqué dans le processus Chacun de ces accepteurs a un potentiel de réduction inférieur à celui de la molécule de métronidazole et donnera ainsi ses électrons au médicament Dans H pylori, un mécanisme distinct semble être impliqué dans la susceptibilité au métronidazole qui comprend un électron. étape de transfert dans la réduction du composé en utilisant une nitroréductase insensible à l’oxygène rdxA M Les clones résistants à l’étonidazole sont typiquement mutés dans le gène rdxA Plusieurs mécanismes de résistance au métronidazole chez les bactéries anaérobies ont été proposés Ces mécanismes diffèrent entre les organismes, mais la base primaire de la résistance est une diminution de l’absorption du médicament. les mécanismes agissent ensemble; diminution de l’activité de la nitroréductase entraîne une diminution de l’absorption du médicament Autres mécanismes: efflux actif, inactivation du médicament et réparation accrue des dommages à l’ADN Des gènes de résistance spécifiques conférant une résistance aux nitroimidazoles ont été isolés dans différents genres de gram positif et gram Il a été démontré que le transfert de ces gènes confère une résistance au métronidazole chez les receveurs infectés par un virus sensible Les gènes nim codent pour une réductase alternative qui peut convertir le nitroimidazole en un dérivé non toxique, contournant ainsi le Effet toxique qui provoque la rupture de l’ADN Jusqu’ici, les membres des gènes – de nimA à nimG – ont été trouvés, bien que la détection de nouvelles variantes indique l’existence d’une variété encore plus élevée de ces gènes dans la communauté anaérobie. était initialement prévu Les études sur la prévalence des gènes nim ont enregistré une surreprésentation de nimA chez les anaérobies Les gènes nim se trouvent habituellement sur les plasmides à faible nombre de copies, mais ils ont également été localisés sur le chromosome bactérien et se sont révélés transférables par un processus de conjugaison. Les éléments de la séquence d’insertion sont mobiles et supposés être impliqués dans la plasticité des génomes procaryotes. Ils ont joué un rôle dans l’expression de plusieurs gènes de résistance chez les espèces Bacteroides, y compris ceux du métronidazole, érythromycine-clindamycine, céfoxitine et carbapénèmes. se trouve sur le chromosome bactérien, sur les plasmides et en plusieurs copies

Les mécanismes de la résistance au métronidazole dans les bactéries anaérobies La présence des gènes nim n’est pas toujours associée à la résistance, et leur impact réel sur la résistance cliniquement pertinente au métronidazole n’est pas encore évident. Des souches négatives, exprimant une résistance de haut niveau, sont sporadiquement isolées, ce qui indique l’importance de mécanismes de résistance supplémentaires. Néanmoins, la présence de gènes nim augmente significativement le risque de sensibilité réduite au métronidazole Parmi & gt; Dans une étude de Löfmark et al , des populations distinctes en termes de susceptibilité ont été identifiées en fonction de la concentration minimale inhibitrice de la distribution MIC des souches nim-positives et nim-négatives Ainsi, un risque relatif significatif de résistance au métronidazole MIC, ⩾ mg / L; comme défini par le Clinical and Laboratory Standards Institute parmi les souches nim-positives a été révélé odds ratio; % d’intervalle de confiance, -, alors que le risque de sensibilité réduite à la CMI, ⩾ mg / L était encore plus élevé chez les souches nim-positives, odds ratio; % intervalle de confiance, – Ce dernier point divise la population normale d’isolats sensibles de ceux exprimant les déterminants de résistance et est également accepté comme point de rupture européen pour la résistance au métronidazole Autres mécanismes pouvant contribuer à la résistance chez les espèces Bacteroides existent sur n’importe quel système d’efflux chez les espèces de Bacteroides, mais la surexpression des pompes d’efflux est souvent impliquée dans la résistance multidrogue chez d’autres espèces et pour d’autres antibiotiques Pumbwe et al suggèrent que la surexpression d’efflux joue un rôle dans la résistance au métronidazole résistance aux fluoroquinolones et résistance élevée aux β-lactamines dans les souches cliniques de Bacteroides Ce mécanisme pourrait jouer un rôle important dans l’augmentation du nombre de souches cliniques multirésistantes isolées dépourvues des gènes nim connus Des investigations supplémentaires sont nécessaires L’altération des systèmes de réparation de l’ADN jouer un rôle dans le métronidazole r L’existence de H pylori est un autre mécanisme incomplètement étudié chez les souches de Bacteroides. La surexpression des enzymes impliquées dans le processus est corrélée à une diminution de la sensibilité aux antibiotiques. Un candidat fort est la protéine recA; Les mutants déficients dans son expression sont sensibles au stress oxydatif et à l’action du métronidazole D’autres gènes de la famille rec ont également été suggérés pour un rôle dans la réparation de l’ADN, bien qu’ils n’aient pas été aussi bien étudiés Le mécanisme de résistance inductible au métronidazole est une autre caractéristique du médicament métronidazole qui pourrait avoir des implications cliniques Des résistances réversibles et irréversibles de haut niveau ont été induites chez des souches cliniques sensibles de Bacteroides en utilisant des concentrations subinhibitrices de métronidazole Les concentrations subinhibitrices de métronidazole peuvent interférer avec les propriétés cellulaires des membres du Groupe B fragilis, avec des implications pour leurs interactions avec la défense de l’hôte Dans un essai in vitro, la résistance au métronidazole s’est avérée associée à une activité d’internalisation supérieure de H pylori, fournissant une protection contre le traitement antibiotique

Le métronidazole et la microflore normale

Il a été démontré que des modifications de la composition bactérienne et de la prolifération des levures ainsi que la sélection de souches résistantes sont associées à l’administration de métronidazole en association avec d’autres agents tels que l’amoxicilline et la clarithromycine L’impact du métronidazole sur la microflore normale varie. selon le site corporel impliqué Des concentrations de métronidazole supérieures aux CMI des anaérobies sont constatées lors du traitement dans les fluides corporels, comme la salive, ce qui peut expliquer la réduction du nombre de bactéries anaérobies oropharyngées après traitement combiné avec le métronidazole et la clarithromycine. par Adamsson et al , la suppression de la flore anaérobie de l’intestin, probablement due à l’administration de clarithromycine, a également été enregistrée. La concentration de métronidazole actif dans les fèces est faible pendant l’administration car l’agent est bien absorbé et excrété principalement par le métabolisme du foie; Cependant, des concentrations élevées ont été mesurées dans le tissu du côlon. Seules des modifications mineures ont été observées dans la microflore intestinale normale après administration orale de métronidazole seul. L’efficacité clinique connue de l’administration orale de métronidazole dans le traitement de la diarrhée et de la colite un niveau plasmatique élevé associé à une pénétration accrue du métronidazole à travers la muqueuse colique endommagée chez les patients infectés On pense que la plupart du métronidazole affectant le C difficile atteint l’intestin par diffusion du sérum vers la muqueuse intestinale. La microflore normale sert de réservoir d’antibiotiques. déterminants de résistance, où une certaine dissémination de la résistance peut se produire Pratiquement tous les gènes des espèces Bacteroides qui codent la résistance aux antibiotiques, y compris le métro-nidazole, ont été trouvés sur les éléments transmissibles Cette transférabilité peut contribuer à la propagation de la résistance; jusqu’à présent, la résistance au métronidazole est restée faible

Niveaux de résistance au métronidazole

La résistance chez les agents pathogènes anaérobies est généralement faible; cependant, les profils de sensibilité des bactéries anaérobies subissent des changements, et des diminutions de la sensibilité in vitro à divers antimicrobiens ont été signalées ces dernières années. Ces données proviennent principalement d’enquêtes internationales et nationales; Tableau La pratique dans de nombreux laboratoires d’identifier les anaérobies obligatoires par la susceptibilité au métronidazole est un facteur qui contribue à une sous-estimation probable des taux de résistance réels Les croissances autour des disques sont supposées être anaérobies facultatives avec une susceptibilité naturellement réduite, [Par conséquent, le traitement des infections anaérobies est généralement empirique et repose sur des rapports publiés sur les taux de sensibilité, ce qui souligne l’importance des laboratoires de référence fournissant des informations valides et à jour Une diminution générale de la susceptibilité aux Le métronidazole a été observé chez les bactéries anaérobies La plupart des bactéries anaérobies gram-positives non sporulées, y compris les isolats des espèces Actinomyces, Bifidobacterium, Eubacterium, Lactobacillus et Propionibacterium, ont une sensibilité intrinsèque réduite au métronidazole. On a signalé une résistance chez les espèces Sutterella La sensibilité est encore très élevée chez les espèces Fusobacterium, Prevotella et Porphymonas; cocci anaérobie à Gram positif; et toutes les espèces de Bacteroides

Voir les données publiées sur la distribution des concentrations minimales inhibitrices CMI par rapport au métronidazole parmi les isolats cliniques de Bacteroides fragilisTable View largeTélécharger les données publiées sur la distribution des concentrations minimales inhibitrices CMI par rapport au métronidazole parmi les isolats cliniques de Bacteroides fragilisBactéries appartenant au groupe B fragilis cliniquement les agents pathogènes anaérobies les plus fréquemment rencontrés Le métronidazole a été le médicament de choix pour le traitement des infections à Bacteroides et reste fiable pour cette utilisation La première souche de Bacteroides résistante au métronidazole a été rapportée dans En comparaison avec les taux de résistance au metronidazole de% in et% in, le taux de% aurait pu représenter une augmentation possible de la résistance à B fragilis obtenue avec une CMI ⩾ mg / L, mais ça pourrait aussi ont représenté un biais de sélection du matériel envoyé au laboratoire de référence L’incidence réelle est difficile à estimer Les souches de bas niveau résistantes au métronidazole peuvent être négligées, car le point de rupture de mg / L fixé par le Clinical and Laboratory Standards Institute est beaucoup plus élevé. supérieure à la limite de coupure -mg / L pour les souches isolées dans la communauté La résistance au métronidazole reste faible, selon les points de rupture et les données internationales. La sensibilité réduite au métronidazole avec des CMI de – mg / L est plus fréquente jusqu’à%, Indication de la présence de mécanismes de résistance Malgré les faibles niveaux de résistance au métronidazole, des échecs de traitement attribués à la résistance au métronidazole ont été signalés et des souches multirésistantes ont été identifiées Dans de nombreux cas, l’infection ne peut être pathogène unique en raison de l’absence d’identification et de tests de sensibilité des anaérobies et en raison de la nature polymicrobienne Les résultats d’études rétrospectives et prospectives ont montré une corrélation entre l’échec clinique et la résistance aux antibiotiques chez les bactéries anaérobies Aucune résistance clinique significative au métronidazole ou à la vancomycine dans les souches de C difficile n’a été rapportée. des souches C difficile résistantes ont été isolées; cependant, ils ont rarement été isolés dans des bactéries toxigènes. Dans une étude de Wong et al qui a rapporté le premier cas bien documenté d’une souche C difficile résistante au métronidazole chez un patient souffrant de diarrhée associée au C difficile, un isolat résistant aux toxines a été isolé. détecté dans les souches Dans un rapport de l’unité de référence du Service de laboratoire de santé publique Anaerobe au Royaume-Uni, aucun isolat clinique parmi les souches testées n’était résistant, alors que seule une souche résistante non toxigène d’origine environnementale a été détectée. Peu fréquentes, mais n’ont pas encore été clairement attribuées à des souches pharmacorésistantes Dans une étude prospective sur des isolats de patients ayant subi un échec thérapeutique, tous les isolats avaient un CMI de & lt; mg / L; ainsi, une diminution de la sensibilité des souches C difficile infectantes n’a pas été considérée comme la cause des échecs Le métronidazole est largement utilisé comme agent thérapeutique pour l’infection par H pylori dans l’intestin humain et est l’un des rares antibiotiques, principalement d’un traitement combiné – qui sont efficaces pour éliminer l’organisme La thérapie antibiotique est courante pour cette condition, mais les taux d’échec vont jusqu’à% avec la trithérapie dans laquelle le métronidazole est la pierre angulaire La résistance au métronidazole est considérée comme le principal facteur responsable de l’échec du traitement La haute fréquence d’utilisation du métronidazole peut sélectionner non seulement la résistance chez H pylori, mais aussi chez les espèces Bacteroides et autres anaérobies intestinales. En raison de sa sécurité et de son efficacité en pratique clinique, le métronidazole demeure la pierre angulaire de la gestion. des infections anaérobies dans le monde

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit Soutien financier Conseil suédois de la recherche – Parrainage de suppléments Cet article fait partie d’un supplément intitulé «Symposium en l’honneur de la mémoire de Francis P. Tally, MD, Tufts Medical Center et Tufts University School of Medicine , June, « qui a été parrainé par Tufts Medical Center, avec une subvention sans restriction de Cubist Pharmaceuticals