Lévofloxacine à dose élevée et courte durée pour la pneumonie acquise en milieu communautaire: un nouveau paradigme de traitement

La lévofloxacine démontre une activité bactéricide dépendante de la concentration plus étroitement liée aux paramètres pharmacodynamiques du rapport de surface sous la courbe concentration-temps AUC à la concentration minimale inhibitrice MIC et le rapport de la concentration plasmatique maximale Cmax à MIC L’augmentation de la dose de lévofloxacine en mg exploite ces Cela a été démontré dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle qui a comparé les doses de mg de lévofloxacine par jour pendant des jours avec mg par jour pendant des jours pour le traitement. de la pneumonie communautaire légère à sévère CAP Dans la population cliniquement évaluable, les taux de succès clinique étaient de% de personnes pour le groupe -mg et de% de personnes pour le groupe -mg intervalle de confiance, – à Taux d’éradication microbiologique étaient% et% dans les groupes -mg et -mg, respectivement cliquer ici. Ces données démontrent que mg o f levofloxacine par jour pendant plusieurs jours est au moins aussi efficace que mg par jour pendant plusieurs jours pour le traitement d’une PAC légère à grave

Les stratégies pour le traitement empirique de la pneumonie acquise en communauté sont compliquées par des étiologies changeantes et l’émergence d’agents pathogènes pharmacorésistants Streptococcus pneumoniae a longtemps été identifié comme le pathogène le plus important chez les adultes atteints de CAP, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis et Staphylococcus aureus Cependant, des études récentes ont documenté une incidence accrue de pneumonie due à «atypique», par exemple, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae et Chlamydia pneumoniae et les pathogènes à Gram négatif Un autre sujet de préoccupation est l’incidence croissante de la résistance aux antimicrobiens antérieurs efficaces. agents [,,] L’étude de TRUST a révélé que% d’isolats de S pneumoniae étaient résistants à la pénicilline L’incidence de S pneumoniae qui sont des MDR multirésistantes; Le phénotype MDR le plus commun identifié dans la surveillance – TRUST a montré une résistance à la pénicilline, à l’azithromycine et au triméthoprime-sulfaméthoxazole et a représenté % des isolats MDR récupérés Si un facteur clé de l’émergence de pathogènes pharmacorésistants est la surexploitation antimicrobienne, alors les stratégies pour contrer ce phénomène doivent être évaluées. De telles approches comprennent la restriction de l’utilisation antibactérienne aux infections bactériennes réelles et la réduction de la durée du traitement. Traitement efficace, réduisant ainsi la quantité de médicament à laquelle les bactéries sont exposées inutilement La durée du traitement peut être facilitée par l’optimisation des schémas antibactériens sur la base des principes pharmacodynamiquesLevofloxacine est un agent antimicrobien dépendant de la concentration, le résultat thérapeutique étant le plus étroitement lié au la zone sous le con courbe de centration-temps AUC à la CMI pour l’organisme, plutôt que le temps de concentration supérieur au CMI Aussi, un rapport élevé de concentration plasmatique maximale Cmax à CMI a été associé à la prévention de l’émergence de résistance Si ces paramètres pharmacodynamiques sont exploitées en augmentant la dose, augmentant ainsi la Cmax et l’AUC, il devrait être possible de raccourcir la durée du traitement sans compromettre l’efficacité. Réduire la quantité totale de médicament à laquelle les bactéries sont inutilement exposées peut limiter le développement de la résistance. dose, court terme « paradigme pour fluoroquinolone dosage a été testé dans cette étude de la lévofloxacine à une dose de mg par jour pendant plusieurs jours pour le traitement de la PAC légère à sévère

Patients, matériaux et méthodes

Population étudiée Les hommes et les femmes âgés de ⩾ ans ayant un diagnostic de PCA légère à sévère selon les signes cliniques et les symptômes d’une infection des voies respiratoires inférieures et les signes radiographiques de pneumonie aiguë étaient admissibles à l’inscription. Les principaux critères d’admission sont indiqués Dans le tableau Pour éviter l’exigence de l’ajustement de la posologie de la lévofloxacine et pour aider à maintenir le traitement à l’insu, les patients ayant une clairance de la créatinine calculée de & lt; mL / min ont été exclus de la participation

Table View largeTélécharger les critères pour participer à une étude sur le traitement à base de lévofloxacine à courte dose et à dose élevée pour la pneumonie acquise en communautéTable View largeTélécharger les critères pour participer à une étude sur le traitement à base de lévofloxacine à courte dose pour la pneumonie acquise en communauté Il s’agissait d’une étude de non-infériorité randomisée, en double aveugle, contrôlée par un traitement actif menée aux États-Unis, avec inscription de patients sur les sites. Le protocole a été approuvé par les commissions d’examen institutionnelles des établissements participants et un consentement éclairé a été obtenu avant le début des procédures d’étude. stratification des patients par centre d’étude et par indice de sévérité de la pneumonie PSI score pour maintenir un équilibre entre la sévérité de la maladie entre les groupes de traitement Les patients ayant un score PSI de ⩽ stratum II peuvent être traités comme patients hospitalisés ou ambulatoires, & gt; ⩽ h stratum I devait être traité comme patient hospitalisé Study h Le médicament a été administré par voie intraveineuse ou orale, à la discrétion de l’investigateur, pendant un total de jours. Les patients randomisés dans le groupe recevant la dose -mg ont reçu de la lévofloxacine une fois par jour pendant les premiers jours. Les patients du groupe recevant la dose -mg ont reçu de la lévofloxacine une fois par jour pendant plusieurs jours. Collecte des données cliniques et microbiologiques À l’entrée dans l’étude, les signes et symptômes cliniques de la PAC ont été évalués et la gravité de la maladie a été déterminée selon la classification PSI. h après l’entrée dans l’étude, des échantillons de sécrétions respiratoires ont été obtenus pour la culture de routine, la coloration de Gram et le test de L pneumophila. Les spécimens acceptables comprenaient des échantillons d’expectorations profondes expectorées ou aspirées; aspirats transtrachéaux; brossages bronchiques, lavages ou spécimens de biopsie; et les échantillons de liquide pleural devaient contenir ⩾ leucocytes polymorphonucléaires et ⩽ cellules épithéliales squameuses par champ de faible puissance Des échantillons de sang de phase aiguë et de phase convalescente ont été obtenus pour des tests sérologiques pour des organismes « atypiques », et un échantillon d’urine a été testé pour antigène pneumophila Des hémocultures ont également été réalisées pour l’identification des patients bactériémiques. En raison de différentes durées de traitement actif, chaque groupe a été évalué lors des visites de post-thérapie dont le délai était fixé – jours après la dernière dose de médicament actif pour chaque groupe. ont été réévalués pour chaque groupe au cours d’une journée d’étude thérapeutique, de chacune des visites post-thérapeutiques et d’une visite post-étude menée entre jours et analyses d’efficacité clinique et microbiologique. La réponse clinique après traitement a été classée «guérison», «amélioration» , « Ou » incapable d’évaluer « tableau Résultats microbiologiques ont été déterminées pour les patients qui avaient un re Après le traitement, la réponse microbiologique de l’infection du patient a été classée comme «éradiquée», «persistante» ou «inconnue» En l’absence de culture de visite post-thérapeutique et pour les pathogènes atypiques identifiés par des tests sérologiques ou des urines antigène une réponse de «présumé éradiqué» a été utilisée pour classer les résultats microbiologiques pour les patients considérés comme des succès cliniques, et le terme «présumé persistant» a été utilisé pour classer le résultat microbiologique pour les patients réputés avoir eu une table de défaillance clinique

Tableau View largeTélécharger slideClassifications et définitions des réponses cliniques et microbiologiques après traitement par lévofloxacineTable Agrandir la photoTéléchargerClassifications et définitions des réponses cliniques et microbiologiques après traitement par lévofloxacine Évaluation de la sécurité Tous les patients ayant reçu ⩾ la dose du médicament à l’étude ont été évalués Signes, résultats de laboratoire clinique et résultats de l’examen physiqueAnalyses statistiques Le critère d’efficacité primaire défini prospectivement dans cette étude était le taux de succès clinique des patients guéris ou dont l’état s’améliorait lors de la visite post-thérapeutique prévue – quelques jours après la dernière dose de médicament actif pour chaque groupe Patients avec un diagnostic non confirmé de CAP, qui ont été perdus de vue, qui ont reçu un traitement qui était insuffisant & lt;% des doses prévues ou excessif & gt;% des doses prévues, ou qui ont reçu Les variables secondaires de réponse incluaient la réponse microbiologique post-thérapeutique pour chaque patient, la réponse microbiologique post-thérapeutique de chaque pathogène identifié à l’entrée dans l’étude, les changements dans les signes et les symptômes de l’entrée dans la période de post-thérapie. , les changements dans les résultats de radiographie de l’entrée à la post-thérapie et post-étude, et post-étude clinique et microbiologique des patients qui ont été guéris ou améliorés lors des visites de post-thérapie et qui sont retournés pour la visite post-doctorale. différence dans les taux de réussite clinique entre les traitements taux de lévofloxacine pendant moins de jours pour le régime de lévofloxacine chez les patients cliniquement évaluables Pour conclure que le régime de jour de mg de lévofloxacine par jour était au moins aussi efficace que non – – régime journalier de mg de lévofloxacine par jour, le haut La limite du% CI guidé par le pourcentage devait être de <%> si les taux de succès clinique étaient de% -% dans les deux groupes, et <% si un ou les deux taux de succès clinique étaient ⩾%

Résultats

Population étudiée La disposition des patients participant à cette étude est décrite dans la figure. Un total de patients a été randomisé. Un patient dans chaque groupe n’a reçu aucun médicament à l’étude et, par conséquent, n’a pas été inclus dans la population ITT en intention de traiter. l’arrêt prématuré de la lévofloxacine était la survenue d’événements indésirables, qui ont conduit à un retrait prématuré de% des patients dans le groupe -mg et% de patients dans le groupe -mg

Figure Vue largeDownload slideDisposition de patients dans une étude de lévofloxacine à haute dose et de courte durée pour le traitement de la pneumonie acquise en communauté ITT, intention-de-traiterFigure View largeTélécharger une diapositiveDisposition de patients dans une étude de lévofloxacine de courte traitement de la pneumonie acquise en communauté ITT, intention de traiterOnze cent quatre vingt dix huit patients% dans le groupe -mg et les patients% dans le groupe -mg étaient évaluables pour l’efficacité clinique La population microbiologiquement évaluable était composée de patients% et de patients% dans le groupe -mg et -mg groupes, respectivement table

Tableau View largeTélécharger la diapositiveÉvaluation de l’efficacité clinique et microbiologique des régimes de lévofloxacine dans la population en intention de traiterTable View largeTélécharger la diapositiveÉvaluation de l’efficacité clinique et microbiologique des régimes de lévofloxacine dans la population en intention de traiterLes groupes étaient démographiquement similaires pour l’ITT et cliniquement évaluable Tableau des populations La proportion de patients de la population ITT classés dans la classe III / IV de la classe PSI I était de% dans le bras de traitement -mg et de% dans le bras de traitement -mg P =, par test exact de Fisher.

Tableau View largeTélécharger les données démographiques et de base pour l’ITT en intention de traiter et les populations cliniquement évaluablesTable View largeTélécharger les diapositives Caractéristiques démographiques et de base pour l’intention de traiter les populations ITT et cliniquement évaluables Efficacité clinique À l’évaluation post-thérapeutique, les taux de succès clinique Dans les strates de sévérité, les taux de succès cliniques étaient comparables pour les deux groupes. Les taux de réponse clinique sont résumés par les agents pathogènes pour les deux groupes dans les deux groupes. table

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de succès cliniques pour la population cliniquement évaluable à la visite de post-thérapie d’après l’indice de gravité de la pneumonie PSI scoreTable Voir grandDownloadTarifs de réussite cliniques pour la population cliniquement évaluable à la visite post-thérapeutique d’après la gravité de la pneumonie Score Index PSI

Tableau View largeTélécharger les taux de réussite cliniques, par pathogène d’intérêt principal, identifiés chez les patients ⩾ cliniquement évaluables à la visite de post-thérapie de jourTable Voir grandDownload taux de succès cliniques, par pathogène d’intérêt principal, identifiés chez patients patients cliniquement évaluables à la post-thérapie jour Les patients qui ont été guéris ou améliorés lors des visites post-thérapeutiques devaient revenir pour une visite post-étude – jours après la réception de la première dose du médicament à l’étude. Lors de cette visite post-étude,% des patients du groupe -mg et% des patients du -mg On a initialement pensé que le groupe avait connu des rechutes cliniques. P =, test exact de Fisher. Après un examen détaillé, les patients étaient considérés comme ayant de nouvelles infections plutôt que des rechutes. Les patients du groupe -mg avaient de nouvelles infections confirmées microbiologiquement. groupe a confirmé cliniquement de nouvelles infections Les patients restants, qui étaient tous dans le groupe -mg grou p, ont été classés comme ayant des rechutes uniquement sur la base de critères cliniques et radiographiques Efficacité microbiologique Parmi les agents pathogènes isolés à l’entrée de l’étude pour lesquels des données de sensibilité étaient disponibles,% étaient complètement sensibles à la lévofloxacine. μg / mL, et S pneumoniae μg / mL étaient inférieurs au seuil de sensibilité de μg / mL Un pathogène Pseudomonas aeruginosa récupéré d’une culture de sécrétion respiratoire avait une sensibilité intermédiaire MIC, μg / mLLes taux d’éradication microbiologique des agents pathogènes couramment isolés à l’entrée de l’étude sont présentés Dans les visites de post-thérapie, les taux d’éradication de ces pathogènes respiratoires communs étaient similaires pour les deux groupes. Les isolats de S pneumoniae retrouvés dans les échantillons d’expectoration dans chaque bras de l’étude qui ont été caractérisés comme non éradiqués après traitement ont été confirmés dans chaque bras. , « Tandis que les autres ont été classés comme » présumés pers « Les deux patients avec des agents pathogènes persistants ont été classés comme ayant des cures cliniques, et aucun agent pathogène n’a acquis de résistance pendant le traitement.

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux d’éradication microbiologique à la visite de post-thérapie dans la population microbiologiquement évaluableTable View largeTélécharger les taux d’éradication microbiologic à la visite de post-thérapie jour dans la population microbiologiquement évaluable bactériémie pneumoniae a été identifiée chez les patients Population ITT Dans le groupe -mg Dans le groupe -mg, des cas de bactériémie pneumococcique ont également été identifiés. Un cas a été identifié comme «persistant». La CMI de l’organisme causal est restée inchangée. Résolution μg / mLSymptom Amélioration des symptômes liés à la PAC fièvre, frissons, essoufflement, toux, douleur thoracique pleurétique et expectoration purulente au jour du traitement a été comparée pour les groupes. Par jour de traitement,% des patients du groupe -mg ont rapporté une résolution subjective de la fièvre, comparé à% de patients dans le groupe -mg P =, par -échantillon McNema Test de r Cette différence statistiquement significative existait aussi pour les températures mesurées objectivement. Par jour de thérapie,% de patients dans le groupe -mg présentaient une défervescence, comparé à% des patients du groupe -mg. P = Essoufflement et expectorations purulentes résolution plus rapide avec la dose de -mg qu’avec la dose de -mg, mais pas de façon statistiquement significative Aucune différence entre les groupes n’a été trouvée en ce qui concerne la présence de frissons, de toux ou de douleur thoracique pleurétique. disponible pour les patients ayant reçu au moins une dose de levofloxacine et pour les patients ayant reçu au moins une dose de lévofloxacine. L’incidence des événements indésirables liés au traitement, quelle que soit la relation avec le médicament à l’étude, était similaire pour les groupes. CI, – Les événements indésirables les plus fréquents dans le groupe -mg étaient des maux de tête% de patients, nausées%, insomnie%, constipation%, et vomissements% Dans le groupe -mg, le plus commun Les événements indésirables les plus fréquents dans le groupe -mg étaient les nausées, les éruptions cutanées et l’aggravation des symptômes de la PAC, tandis que les éruptions cutanées, l’insomnie et la diarrhée étaient les suivants: le plus commun dans le groupe -mg

Tableau View largeTélécharger la diapositive résultats d’innocuité globale dans une étude des régimes de lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise en communautéTable View largeTélécharger les résultats de sécurité globale dans une étude des régimes de lévofloxacine pour le traitement de la pneumonie acquise en communauté L’événement indésirable grave le plus fréquemment signalé dans le groupe -mg% des patients et du groupe -mg% de patients a empiré la PAC Aucun des décès rapportés dans cette étude n’a été considéré comme étant lié au traitement médicamenteux à l’étude

Discussion

en raison de S pneumoniae identifié dans cette étude, un seul cas dans le groupe -mg a été étiqueté comme microbiologiquement « persisté » Cette détermination a été faite par culture d’un échantillon sanguin qui a été obtenu lorsque le patient, qui était classe PSI IV à l’entrée d’étude, était considéré comme ayant eu un échec thérapeutique et a été retiré de l’étude par l’investigateur après avoir reçu un médicament à l’étude pour & lt; La CMI de l’organisme isolé était de μg / mL pour les deux déterminations. Dans une revue récente des cas de bactériémies pneumococciques associées à la PAC des essais cliniques de phase III et IV, y compris les bactériémies dues à S pneumoniae résistant à la pénicilline, aucun cas de La plupart des agents pathogènes identifiés à l’entrée dans l’étude étaient entièrement sensibles à la lévofloxacine in vitro De vastes études nationales de surveillance ont démontré que des isolats cliniques de S pneumoniae, H influenzae et M catarrhalis aux États-Unis continuent d’être très sensibles à la lévofloxacine ⩾% des isolats En outre, la CMI de la lévofloxacine contre S pneumoniae μg / mL est restée stable ces dernières années – La résistance aux agents antimicrobiens est souvent le résultat d’un dosage sous-optimal Pour identifier les schémas posologiques optimaux, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d’un médicament doivent être considérées comme Levo la floxacine est un agent bactéricide dépendant de la concentration; le succès thérapeutique est donc lié à l’ASC / CMI et à la Cmax / CIM plutôt qu’au temps de concentration supérieur à la CMI. Une Cmax / CMI élevée a également été associée à la prévention de l’émergence de la résistance. Dans un modèle pharmacodynamique in vitro, ont démontré que, en fait, mg mg de lévofloxacine présentait une élimination plus rapide et complète des souches de S. pneumoniae résistantes à la ciprofloxacine avec des CMI élevées que la dose de -mg La dose de levofloxacine -mg augmente les ASC / CMI et Cmax / CMI par Cela peut optimiser les résultats thérapeutiques en accélérant la disparition des bactéries et en réduisant le risque de sélection d’organismes résistants. Les concentrations de lévofloxacine avec la dose -mg sont augmentées dans le plasma et dans les compartiments intrapulmonaires La concentration maximale moyenne de lévofloxacine à l’état d’équilibre dans la muqueuse épithéliale le liquide était de μg / mL avec une dose de -mg, comparé à μg / mL avec une dose de -mg dans les macrophages alvéolaires, concentration maximale moyenne ns de μg / mL et μg / mL ont été notés pour les doses de -mg et -mg, respectivement Ces concentrations plus élevées avec la dose -mg maximisent AUC / MIC et Cmax / MIC aux sites clés de la destruction microbienne de S pneumoniae extracellulaire et pathogènes intracellulaires L pneumophila et C pneumoniae dans les infections pulmonaires À quelques exceptions près, la durée du traitement des processus infectieux a été empirique. Plusieurs facteurs militent en faveur d’une réduction du traitement à la durée la plus courte possible; Cependant, une quatrième raison est au moins aussi importante. Toute stratégie de traitement qui diminue la quantité d’antibactériens utilisés pourrait théoriquement diminuer la sélection de résistance. Dans cette étude, malgré l’augmentation Dans la dose journalière de lévofloxacine en mg, l’exposition totale au médicament au cours du traitement par PAC a été réduite à une réduction de mg-a% par rapport au régime journalier de mg par jour. La dose quotidienne de -mg couplée à une durée de traitement plus courte la thérapie en capitalisant sur les propriétés dépendant de la concentration de la lévofloxacine tout en diminuant l’exposition totale au médicament. L’utilisation de mg de lévofloxacine est possible en raison de son large index thérapeutique. À ce jour, les patients ont reçu mg ou mg de lévofloxacine par voie intraveineuse ou orale. Essais cliniques de phase III En outre, la dose de -mg a été approuvée pour les infections compliquées de la peau et des structures cutanées. Pneumonie nosocomiale Aucune différence significative de sécurité par rapport à la dose -mg n’a été rapportée Dans notre étude chez les patients atteints de PAC légère à sévère, le mg de lévofloxacine par jour pendant plusieurs jours était aussi sûr et bien toléré que mg par jour. Les taux de tous les événements indésirables liés au traitement, effets indésirables liés au médicament et événements indésirables graves, indépendamment du lien avec le médicament à l’étude, étaient comparables dans les deux groupes. Les types et les taux d’effets indésirables observés dans les deux groupes étaient cohérents avec le profil d’innocuité bien caractérisé de la lévofloxacine. En résumé, les jours de courte durée, la dose élevée mg mg de lévofloxacine était au moins aussi efficace et bien toléré pour le traitement de la PAC légère à sévère que mg de lévofloxacine par jour pendant plusieurs jours. Il est possible d’augmenter les concentrations maximales de lévofloxacine en augmentant la dose journalière pour tirer parti de ses propriétés pharmacodynamiques, tout en raccourcissant la durée de l’exposition à une bonne dose, sans compromettre l’efficacité ou l’innocuité dans la gestion de la PAC

remerciements

Nous aimerions remercier les chercheurs de l’étude sur la pneumonie acquise dans la communauté pour leur contribution à ce travail. Nous remercions également Nicola Dahl, Angela Gagliano et Susan Singer pour leur aide dans la préparation de ce manuscrit. Des analyses statistiques et autres ont été effectuées par Ortho. -McNeil Pharmaceutique