Médicament contre le psoriasis pourrait tenir la clé du traitement de la démence

BBC News rapporte que « les médicaments utilisés pour calmer l’inflammation dans le psoriasis peuvent également aider à lutter contre les effets de la maladie d’Alzheimer, une étude sur les souris suggère. »

La maladie d’Alzheimer est un type de démence, une maladie caractérisée par la perte de cellules cérébrales saines et la formation de dépôts anormaux de protéines («plaques») et de fibres dans le cerveau.

Les nouvelles sont basées sur une étude qui a trouvé que les protéines libérées par le système immunitaire (IL-12 et IL-23) associées à l’inflammation étaient retrouvées à des niveaux élevés dans le cerveau de souris génétiquement programmées pour développer une maladie similaire à celle d’Alzheimer ( un «modèle de souris» d’Alzheimer).

Ils ont utilisé deux méthodes pour abaisser les niveaux d’IL-12 et IL-23 dans le modèle murin d’Alzheimer:

la suppression des gènes qui portent les instructions pour la fabrication de IL-12 et IL-23

traiter les souris avec un anticorps qui bloque les effets de l’IL-12 et de l’IL-23

Les deux méthodes ont été trouvées pour réduire la formation de plaques, et le traitement par anticorps pourrait inverser certains des problèmes de comportement observés dans le modèle murin d’Alzheimer.

Cette découverte a suscité un intérêt particulier car l’ustekinumab, un médicament qui bloque les effets de l’IL-12 et de l’IL-23, est déjà utilisé pour traiter le psoriasis chez l’homme.

Étant donné que des données de sécurité existent déjà pour l’utilisation de ce médicament chez les personnes atteintes de psoriasis, cela peut signifier que des essais chez l’homme l’utilisant pour traiter la maladie d’Alzheimer pourraient survenir plus tôt que pour un médicament complètement nouveau.

Cependant, il est probable que ce soit encore loin, avec plus de recherche animale nécessaire d’abord pour soutenir l’efficacité possible et la sécurité du traitement pour la maladie d’Alzheimer.

D’où vient l’histoire?

L’étude a été réalisée par des chercheurs de l’Université de Zürich en Suisse et d’autres universités en Allemagne. Il a été financé par la Deutsche Forschungsgemeinschaft, la Fondation nationale suisse des sciences, la Fondation Koetzer, NeuroCure, les Instituts nationaux de santé des États-Unis et l’Union européenne.

Deux des auteurs détiennent une demande de brevet pour l’utilisation de modulateurs d’IL-12 et d’IL-23 pour la prévention ou le traitement de la maladie d’Alzheimer (l’approche étant testée dans la présente étude).

L’étude a été publiée dans la revue à comité de lecture Nature Medicine.

La BBC couvre bien cette recherche, déclarant clairement dans son titre que cette étude est chez la souris.

Le rapport comprend également des citations qui soulignent la nature précoce de cette étude, la possibilité que les résultats ne peuvent pas s’appliquer chez les humains, et la nécessité de poursuivre les essais cliniques.

De quel type de recherche s’aggissait-t-il?

Cette recherche animale a étudié le rôle de l’inflammation dans la maladie d’Alzheimer en utilisant un modèle murin de la maladie.

Une caractéristique de la maladie d’Alzheimer est l’accumulation d’une protéine appelée bêta-amyloïde, qui forme des dépôts dans le cerveau appelés plaques.

Ces plaques sont ensuite entourées de cellules du système immunitaire appelées microglies. Ces cellules sécrètent des substances chimiques qui favorisent l’inflammation, ce qui fait partie de la réponse normale du système immunitaire aux lésions tissulaires.

Des recherches antérieures ont révélé que les produits chimiques associés à l’inflammation se trouvent à des niveaux plus élevés dans la zone locale des plaques.

La présente étude a examiné le rôle de l’IL-12 et de l’IL-23 – deux produits chimiques produits par la microglie qui sont liés à l’inflammation – dans la formation de dépôts de bêta-amyloïde.

Ils l’ont fait en supprimant les gènes des «sous-unités» d’IL-12 et d’IL-23 et en observant l’effet sur les souris.

Les chercheurs ont ensuite testé l’efficacité d’un anticorps dirigé contre p40, une sous-unité de l’IL-12 et de l’IL-23.

Un médicament contenant un anticorps contre p40 (ustekinumab) est déjà recommandé par l’Institut national d’excellence clinique et de santé (NICE) pour le traitement du psoriasis sévère qui n’a pas répondu au traitement standard.

Une étude sur les animaux est idéale pour cette recherche à un stade précoce. Cependant, de futures études seront nécessaires pour déterminer si les résultats sont applicables pour les humains.

Qu’est-ce que la recherche implique?

Les chercheurs ont examiné les niveaux d’IL-12 et IL-23 dans un modèle de souris de la maladie d’Alzheimer.

Ils ont ensuite croisé le modèle murin de la maladie d’Alzheimer avec des souris qui manquaient de p40, ou qui manquaient simplement d’IL-12 ou d’IL-23.

Les cerveaux de la progéniture ont été comparés au modèle original de la maladie d’Alzheimer chez la souris à 120 jours – quand les dépôts de bêta-amyloïde peuvent habituellement déjà être observés dans le cerveau des souris – et encore à 250 jours.

Les chercheurs ont ensuite examiné l’effet du blocage de p40 en utilisant un anticorps pour voir si cela affecterait les niveaux de bêta-amyloïde dans le cerveau. Les anticorps contre p40 cibleraient à la fois IL-12 et IL-23.

L’anticorps a été injecté dans la cavité abdominale des souris avec le modèle murin de la maladie d’Alzheimer, commençant à l’âge de 28 jours et ensuite deux fois par semaine jusqu’à l’âge de 120 jours, moment auquel ils ont examiné leur cerveau.

Ils ont également effectué des expériences pour voir si les anticorps contre p40 auraient un effet sur le comportement chez les souris plus âgées avec des plaques bêta-amyloïdes établies.

Les pompes qui ont libéré l’anticorps p40 directement dans le cerveau ont été placées dans le cerveau de souris âgées de 190 jours pendant 60 jours.

À cet âge, les souris présentaient généralement de légères anomalies comportementales dans des tests spécifiques tels que les labyrinthes, le comportement dans un espace ouvert et la capacité de reconnaître de nouveaux objets. Les chercheurs ont effectué ces tests sur les trois groupes suivants:

anticorps anti-p40 traités souris modèles Alzheimer

Souris modèles d’Alzheimer traitées avec un anticorps de contrôle

souris normales

Enfin, les chercheurs ont mesuré la concentration de p40 dans le liquide entourant le cerveau et la colonne vertébrale des humains atteints de la maladie d’Alzheimer, ainsi que les humains sans la maladie.

Ils ont ensuite examiné si le niveau de p40 était lié à la performance cognitive d’une personne.

Quels ont été les résultats de base?

Les chercheurs ont découvert que la microglie dans le cerveau d’un modèle murin de la maladie d’Alzheimer produisait des niveaux plus élevés d’IL-12 et d’IL-23 que la microglie chez des souris normales.

Lorsque le modèle murin de la maladie d’Alzheimer a été croisé avec des souris dépourvues de p40 ou seulement d’IL-12 ou d’IL-23, les souris progéniture présentaient des niveaux de dépôt bêta amyloïde beaucoup plus faibles à 120 jours que le modèle original.

L’effet était plus important chez les souris dépourvues de p40, qui avaient 63% moins de dépôts de bêta-amyloïde dans leur cerveau à 120 jours que le modèle de souris original.

Une réduction significative a également été observée lorsque les souris ont été âgées de 250 jours, ce qui suggère que la formation d’amyloïde n’a pas seulement été retardée.

L’injection de l’anticorps p40 dans la cavité abdominale de souris avec le modèle murin de la maladie d’Alzheimer a réduit les dépôts de bêta-amyloïde dans le cerveau de 31% dépigmentation. Cependant, les effets ont varié entre les différentes souris.

Si l’anticorps a été pompé directement dans le cerveau de souris modèles d’Alzheimer plus âgées, ils se sont comportés de manière similaire à des souris normales dans le test de labyrinthe et la reconnaissance de nouveaux objets test.

L’anticorps ne semble pas avoir réduit les plaques existantes chez ces souris, mais ils avaient moins de bêta-amyloïde soluble circulant dans leur cerveau.

Les chercheurs ont constaté que le niveau de p40 dans le liquide entourant le cerveau et la colonne vertébrale des sujets atteints de la maladie d’Alzheimer et ceux sans la maladie (à la fois chez les souris et les humains) était liée à leurs performances cognitives.

Les personnes qui avaient des niveaux plus élevés de p40 avaient une performance cognitive inférieure.

Comment les chercheurs ont-ils interprété les résultats?

Les chercheurs ont conclu que leurs résultats montrent que le système immunitaire joue un rôle dans le développement de la maladie d’Alzheimer.

Ils disent qu’il n’est pas clair si le système immunitaire contribue à causer la maladie, mais il peut influencer la progression de la maladie.

Les chercheurs disent également que les anticorps p40 sont un candidat idéal pour les essais cliniques, car ils ont déjà été testés dans le psoriasis et sont approuvés aux États-Unis.

Ils suggèrent que des essais initiaux de prévention ou de traitement pourraient être menés chez des personnes atteintes d’une déficience cognitive légère ou d’une maladie d’Alzheimer qui ne provoque pas encore de symptômes.

Conclusion

La présente étude identifie que les protéines du système immunitaire IL-12 et IL-23 jouent potentiellement un rôle dans la maladie d’Alzheimer.

Il suggère également que le blocage de ces protéines avec des anticorps contre un composant commun appelé p40 pourrait réduire la formation de la plaque bêta amyloïde. Ceci à son tour a inversé certains des problèmes de comportement associés à ces plaques, comme on le voit dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer.

Comme l’étude actuelle était chez la souris, les résultats peuvent ne pas s’appliquer à l’homme. Les chercheurs ont fait une petite évaluation chez les humains qui a soutenu la possibilité que les résultats peuvent s’appliquer (en particulier un rôle possible de p40), mais d’autres recherches seront nécessaires pour confirmer cela.

Comme le notent les auteurs, des anticorps contre p40 ont été utilisés chez l’homme pour traiter le psoriasis. NICE recommande déjà un traitement contenant un anticorps contre p40 (ustekinumab) pour le traitement du psoriasis sévère qui n’a pas répondu au traitement standard.

Comme il existe déjà des données sur l’innocuité de ce médicament pour l’homme, il se peut que des essais sur des humains dans le traitement de la maladie d’Alzheimer aient lieu plus tôt que si le médicament n’avait jamais été essayé chez l’humain.

Cependant, il est probable que ceux-ci sont encore loin, avec plus de recherche animale nécessaire d’abord pour soutenir l’efficacité possible du traitement.