Perspectives pour les vaccins prophylactiques et thérapeutiques contre le virus de l’hépatite C

Bien que cela suggère que des vaccins prophylactiques efficaces contre le VHC sont possibles, il y a encore plusieurs domaines qui nécessitent une étude plus approfondie. Les données actuelles indiquent que, au mieux, l’immunité induite par le vaccin peut ne pas prévenir complètement l’infection par le VHC, mais plutôt empêcher la persistance du virus. Cependant, cela peut être un objectif acceptable, car la persistance chronique du virus est la principale cause de pathogenèse et de développement de maladies hépatiques graves. Cependant, des stratégies ont été poursuivies en combinaison avec des traitements actuels ou nouveaux afin de réduire les coûts et les effets indésirables associés à la thérapie antivirale. Cette revue résume l’état actuel des vaccins anti-VHC et les défis pour le développement futur et la conception des essais cliniques.

Virus de l’hépatite C Le VHC est un problème majeur de santé publique aux États-Unis et dans le monde, la majorité des infections aiguës évoluant vers la chronicité en l’absence de traitement Le VHC est associé à% -% des cas de maladie hépatique chronique aux États-Unis. et environ% de ces patients développent une fibrose et une cirrhose progressives , faisant de l’hépatite C la principale maladie entraînant une transplantation hépatique Bien que les thérapies actuelles puissent éliminer l’infection par le VHC, la réussite du traitement peut être limitée par divers facteurs , l’accès aux soins, le coût du traitement, l’observance du patient, l’efficacité relative des différents schémas thérapeutiques, les effets indésirables, le génotype viral et les facteurs de l’hôte Pour ces raisons, le développement de vaccins sûrs, efficaces et abordables reste le meilleur espoir à long terme pour maîtriser l’épidémie mondiale, qui a été soulignée lorsque le Département américain de la santé et des services sociaux a publié le Plan d’action contre l’hépatite virale. Une approche immunologique du traitement est également recherchée pour remplacer ou améliorer le traitement Des avantages majeurs en termes de dépenses et de logistique seraient obtenus si les patients pouvaient être traités avec des doses d’un vaccin thérapeutique, par opposition à plusieurs mois de traitement combiné

VACCINS PROPHYLACTIQUES

Dans les infections primaires au VHC, la cinétique de réplication virale est caractérisée par des augmentations logarithmiques de l’ARN au cours des premières semaines. Les taux de transaminases sériques et de lymphocytes T CD et CD augmentent. Les études ont montré que, après réinfection par le VHC, la cinétique virale secondaire est généralement plus courte que la primo-infection, avec des titres viraux réduits et une inflammation hépatique réduite. Figure B Il a été montré que les patients réinfusés présentent un taux significativement plus élevé de clairance virale spontanée, comparé au% dans les infections primaires et des réponses lymphocytaires T significativement plus larges Ces différences de cinétique virale entre infections primaires et secondaires, associées à des taux de clairance accrus , ont fourni un fort soutien pour l’induction de la mémoire immunitaire respo par une infection naturelle et a encouragé le développement de vaccins

Figure Vue grandDownload slide Représentation schématique des infections primaires A et secondaires B avec virus de l’hépatite C VHC Les titres d’ARN viral dans le sérum sont indiqués en orange, les taux sériques d’alanine aminotransférase ALT indicatifs de l’hépatite sont représentés par une ligne noire continue, interféron γ intra et intrahépatique T L’infiltration cellulaire est représentée par des lignes noires pointillées, et la séroconversion en anticorps anti-VHC telle qu’évaluée par les dosages commerciaux est montrée en rouge. en orange, les taux sériques d’alanine aminotransférase ALT indicatifs de l’hépatite sont représentés par une ligne continue noire, l’infiltration intra-hépatique γ et l’infiltration intrahépatique de lymphocytes T sont représentés par des lignes noires pointillées et la séroconversion en anticorps anti-VHC est évaluée par des tests commerciaux. Les essais cliniques sur les vaccins prophylactiques contre le VHC peuvent être divisés en A ce jour, les seules données d’efficacité pour les vaccins prophylactiques ont été obtenues à partir du modèle des chimpanzés. Ces études sur les animaux ont montré que les glycoprotéines de l’enveloppe sont des protéines non structurales ou des protéines neutralisantes. chaque vaccin prophylactique a induit avec succès des réponses immunitaires spécifiques au VHC et a entraîné une réplication modifiée du VHC peu après la provocation, ce qui indique que les vaccins ont efficacement amorcé des réponses immunitaires qui pourraient inhiber la réplication virale. nombre d’animaux vaccinés et ont été associés à des taux d’échappement immunitaire [+], et des taux de mutation virale plus élevés , suggérant que, dans les cas où la réponse immunitaire ne peut pas rapidement éliminer le virus, il reste un , les vaccins qui ont le mieux réussi à conduire à des infections résolues ont inclus tout ou partie des glycoprotéines de l’enveloppe du VHC Ces données suggèrent que les anticorps neutralisants jouent un rôle dans la protection mais aussi que cette région peut contenir des épitopes de lymphocytes T qui sont importants pour la clairance

Tableau Essais cliniques en cours et terminés pour les vaccins prophylactiques contre l’hépatite C Promoteurs Composantes biologiques Etat actuel Phase I-IV ID Noa [Publication] Okairos Achevé Phase I NCT [non publié] AdNSmut; Adénovirus AdChNSmut vecteurs codant pour des protéines non structurales NS-NSB NIAID Pas encore recrutant Phase I / II NCT [non publié] AdChNSmut; MVA-NSmut Adénovirus et vecteurs MVA codant pour des protéines non structurales NS-NSB NIAID Complet Phase I NCT HCV EE / MF E et E glycoprotéines d’enveloppe Sponsor Composants biologiques Etat actuel Phase I-IV ID Noa [Publication] Okairos Complete Phase I NCT [ non publié] AdNSmut; Adénovirus AdChNSmut vecteurs codant pour des protéines non structurales NS-NSB NIAID Pas encore recrutant Phase I / II NCT [non publié] AdChNSmut; MVA-NSmut Adénovirus et vecteurs MVA codant pour des protéines non structurales NS-NSB NIAID Complète Phase I NCT HCV EE / MF E et E glycoprotéines d’enveloppe Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; ID, identification; NIAID, Institut national des allergies et des maladies infectieuses Pour les données obtenues à partir du registre ClinicalTrialsgov http: // wwwclinicaltrialsgovView Large vaccin V utilisant des protéines recombinantes EE adjuvanté avec MF a été démontré chez les volontaires sains pour être sûr et immunogène et, plus important encore, pour induire Les anticorps qui neutralisent le VHC in vitro Un autre développement préclinique de ce vaccin semble se concentrer sur l’induction des anticorps neutralisants et des réponses des lymphocytes T en combinant la protéine EE recombinante avec des vecteurs adénoviraux exprimant les glycoprotéines d’enveloppe du VHC. les études devraient inclure des analyses détaillées des marqueurs fonctionnels de la protection, tels que les épitopes d’anticorps, les phénotypes des lymphocytes T, les profils homing, les phénotypes de lymphocytes T de la mémoire centrale et effectrice, la fonction T auxiliaire, et la prolifération. -cellules vaccinales ne parviennent pas à éliminer le virus, les cellules spécifiques induites par le VHC ne sécrètent que des cytokines uniques, s comme IFN-γ, alors qu’il est nécessaire d’induire des cellules polyfonctionnelles sécrétant plusieurs cytokines, comme cela a été rapporté avec les vaccins anti-VIH du virus de l’immunodéficience humaine

VACCINS THÉRAPEUTIQUES

Des progrès considérables ont été réalisés dans le développement d’antiviraux pour traiter les infections chroniques au VHC, ce qui a conduit à l’approbation par le Food and Drug Administration des inhibiteurs de la protéase télaprévir et bocéprévir. Ces médicaments et d’autres peuvent finalement réduire le besoin de vaccins thérapeutiques. le traitement d’un génotype et en combinaison avec l’interféron pégylé et la ribavirine, bien que leur utilisation entraîne des temps de traitement plus courts et des taux de réponse soutenue plus élevés. Cependant, les coûts de traitement sont élevés en fonction de la durée et du coût du pégylé. L’interféron et la ribavirine Il reste donc le problème du traitement des personnes chroniquement infectées dans le monde pour lesquelles l’utilisation de médicaments antiviraux est impossible en raison des coûts et de la logistique. dans les paramètres cliniques Tableau Parce que le plus chronique infecte Les patients ont de faibles réponses T spécifiques du VHC, mais des niveaux élevés d’anticorps neutralisants, les approches se sont concentrées sur l’amélioration du bras cellulaire de la réponse immunitaire adaptative. Les essais thérapeutiques actuels n’ont pas réussi à éliminer les infections au VHC ni à réduire durablement Cependant, les études ont toutes réussi à stimuler les réponses immunitaires spécifiques du VHC avec des réductions transitoires de l’ARN viral dans des sous-groupes de patients Comme plus de renseignements sur le mécanisme du dysfonctionnement immunitaire chez les patients infectés de manière persistante. molécules immunostimulatrices spécialisées capables de restaurer la fonction immunitaire Ces molécules peuvent être constituées de ligands pour les récepteurs de type Toll ou de vecteurs qui sécrètent des cytokines qui se révèlent être faiblement exprimées par les lymphocytes T provenant de patients chroniquement infectés.

Tableau Essais cliniques en cours et achevés pour les vaccins thérapeutiques anti-VHC du VHC Hepat Composantes biologiques Etat actuel Phase I-IV ID Noa [Publication] Pevion Biotech Ltd Phase I complète NCT [non publié] PEVA PEVB Peptides synthétiques CD et CD formulés par Virosome Intercell AG Complete Phase II NCT IC Noyau de vaccin peptidique synthétique, NS, NS avec ou sans poly-L-arginine Intercell AG Complet Phase II NCT [non publié] IC Noyau de vaccin peptidique synthétique, NS, NS avec ou sans poly-L-arginine Okairos Actuellement recruter Phase I NCT [non publié] AdNSmut; Vecteurs Adenovirus AdChNSmut exprimant des protéines non structurales NS-NSB NIAID retiré Phase I NCT TG MVA vecteur codant NS, NS, NSB Okairos En cours de recrutement Phase I NCT [non publié] MVA-NSmut; AdGNSmut MVA et vecteurs adénoviraux exprimant des protéines non structurales NS-NSB Transgene Actif, non recrutant Phase II NCT [non publié] TG interféron pégylé et ribavirine MVA codant pour le vecteur NS, NS, NSB GlobeImmune Terminé Phase I NCT [non publié] GI- Saccharomyces cerevisiae recombinant inactivé codant Protéine de fusion NS-core GlobeImmune En cours Phase II NTC [non publié] GI- interféron pégylé et ribavirine S-cerevisiae recombinant inactivé codant pour la protéine de fusion NS-core ChronTech Pharma AB Phase II de recrutement NCT [non publié] Interféron pégylé ChronVac-C et ribavirine ADN plasmidique Tripep AB En cours Phase I / IIa NCT [non publié] ChronVac-C interféron pégylé et ribavirine ADN plasmidique Innogenetics Terminé Phase I Cpc tronqué Cpib – Complet Phase I Plasmide exprimant l’ADN, E, E protéine recombinante Immuniteur Complet Phase I V- Immuniteur Antigènes du VHC inactivés par la chaleur provenant de donneurs infectés par le VHC CSL Limitée Phase I ICOMATRIX Protéine centrale recombinante Kurume University, Japon Phase I complète Peptides synthétiques à EE, NS et NSA Sponsor Biological Components Etat actuel Phase I-IV ID Noa [Publication] Pevion Biotech Ltd Phase I complète NCT [non publié] PEVA PEVB Peptides synthétiques CD et CD formulés par Virosome Intercell AG Phase II complète NCT IC Cœur de vaccin peptidique synthétique, NS, NS avec ou sans poly-L-arginine Intercell AG Complet Phase II NCT [non publié] IC Noyau de vaccin peptidique synthétique, NS, NS avec ou sans poly-L-arginine Okairos En cours de recrutement Phase I NCT [non publié] AdNSmut; Vecteurs Adenovirus AdChNSmut exprimant des protéines non structurales NS-NSB NIAID retiré Phase I NCT TG MVA vecteur codant NS, NS, NSB Okairos En cours de recrutement Phase I NCT [non publié] MVA-NSmut; AdGNSmut MVA et vecteurs adénoviraux exprimant des protéines non structurales NS-NSB Transgene Actif, non recrutant Phase II NCT [non publié] TG interféron pégylé et ribavirine MVA codant pour le vecteur NS, NS, NSB GlobeImmune Terminé Phase I NCT [non publié] GI- Saccharomyces cerevisiae recombinant inactivé codant Protéine de fusion NS-core GlobeImmune En cours Phase II NTC [non publié] GI- interféron pégylé et ribavirine S-cerevisiae recombinant inactivé codant pour la protéine de fusion NS-core ChronTech Pharma AB Phase II de recrutement NCT [non publié] Interféron pégylé ChronVac-C et ribavirine ADN plasmidique Tripep AB En cours Phase I / IIa NCT [non publié] ChronVac-C interféron pégylé et ribavirine ADN plasmidique Innogenetics Terminé Phase I Cpc tronqué Cpib – Complet Phase I Plasmide exprimant l’ADN, E, E protéine recombinante Immuniteur Phase I V- Immuniteur Antigènes du VHC inactivés par la chaleur provenant de donneurs infectés par le VHC CSL Limitée Phase I ICOMATRIX Protéine centrale recombinante Université Kurume, Japon Phase I complète Peptides synthétiques aux EE, NS et NSA Abréviations: ID , identification; NIAID, Institut national des allergies et des maladies infectieusesa Pour les données obtenues du registre ClinicalTrialsgov http: // wwwclinicaltrialsgovView LargeL’amélioration des réponses immunitaires spécifiques du VHC chez les patients chroniquement infectés est encourageante, mais des investigations complémentaires et un suivi des essais cliniques existants sont toujours nécessaires Le rebond de la diminution induite par le vaccin des titres viraux chez les patients peut être attribuable à une fuite immunitaire ou à une incapacité de la thérapie à arrêter correctement la réplication virale ou à détruire la majorité des cellules infectées par le VHC. Cependant, ces stratégies peuvent avoir un impact important sur les résultats du patient si elles sont combinées avec des traitements antiviraux actuels ou nouvellement développés.

DÉFIS CLINIQUES DU DÉVELOPPEMENT DES VACCINS

Définir le résultat attendu de la vaccination prophylactique

En général, l’efficacité vaccinale VE peut être considérée comme ayant des composants Le premier composant, VE, est la mesure standard de l’efficacité vaccinale pour réduire la susceptibilité à l’infection après exposition. Les autres composants s’appliquent aux personnes vaccinées infectées: VEp, vaccin Ces mesures de l’efficacité vaccinale, VEp et VEi, ont été décrites dans le contexte similaire du développement du vaccin anti-VIH Idéalement, l’objectif de la vaccination prophylactique est de prévenir l’infection après l’exposition. Cette immunité dite stérilisante semble irréaliste pour l’hépatite C, et en fait, la plupart des vaccins actuellement homologués n’assurent pas une véritable immunité stérilisante. Les essais d’efficacité pour la plupart des vaccins utilisent la réduction de la maladie clinique comme point final et non l’élimination de tous. preuve de l’infection Parce que le problème majeur de l’hépatite C est une infection persistante, ce qui conduit à la maladie chronique du foie, l’élimination des infections persistantes permettrait éventuellement d’éviter la charge de morbidité majeure et la plupart des transmissions

Conception clinique d’essai prophylactique de vaccin

Pour des essais cliniques réussis, il est nécessaire de définir des populations ayant un taux d’attaque suffisant pour que l’efficacité puisse être établie dans un délai raisonnable et avec un nombre raisonnable d’individus. Bien que l’hépatite C reste un problème de santé mondial majeur les tests de dépistage, la transmission par le sang ou les produits sanguins ont été pratiquement éliminés dans les pays développés et dans de nombreux pays en développement. Cependant, les utilisateurs de drogues injectables continuent d’avoir des taux élevés d’infection. On a récemment rapporté que les utilisateurs de drogues séronégatives étaient des personnes par année-personne . Ce taux est certainement suffisant pour concevoir des essais cliniques pour mesurer l’efficacité du vaccin anti-VHC, et plusieurs centres ont une vaste expérience de ces populations. qui doit être traitée dans la conception d’un essai clinique de vaccin contre le VHC Si les vaccins prophylactiques prévenir l’infection aiguë mais réduire la durée du portage et prévenir l’infection chronique, il n’est pas éthique de suspendre le traitement pour déterminer si une personne sera infectée de façon persistante . Cependant, si le traitement est initié au moment du diagnostic, le vaccin peut prévenir les infections chroniques Il s’agit d’un problème sérieux et très difficile, mais pour lequel il peut y avoir des solutions. Il est recommandé de surveiller les patients atteints d’hépatite C aiguë pendant des semaines après le diagnostic avant de commencer le traitement. infection Dans un essai clinique, les participants seraient surveillés périodiquement après la dernière dose de vaccin, généralement à des intervalles de – mois. Une méta-analyse récente des études vaccinales sur les chimpanzés a montré que la durée médiane de virémie chez les animaux vaccinés , et chez les animaux naïfs, c’était des jours Ces données indiquent que, si un vaccin a été efficace, il y a une forte probabilité que les individus aient éliminé le VHC dans les mois d’exposition et les différences entre les groupes vaccinés et les groupes placebo. À ce jour, aucune étude n’a été publiée sur l’utilisation de ces agents chez les patients atteints d’infections aiguës au VHC. L’ajout d’agents antiviraux à action directe très efficaces dans le traitement des infections aiguës peut accroître les taux de succès actuels, réduire la durée du traitement, élargir la fenêtre lorsque le traitement de l’hépatite aiguë est le plus efficace. Par conséquent, la disponibilité de ces nouveaux médicaments et d’autres peut nécessiter une réévaluation de la conception des essais cliniques pour les vaccins prophylactiques contre le VHC, mais n’élimine pas le besoin d’interventions immunologiques pour combattre cette maladie.

Comportement de risque accru

Un autre défi éthique abordé dans le contexte du développement du vaccin anti-VIH est la possibilité pour les individus d’augmenter leur comportement à risque après la vaccination, croyant être protégés contre l’infection Bien que le mode dominant de transmission du VHC soit l’injection de , une augmentation analogue du comportement à risque du VIH a été rapportée chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes après la disponibilité d’une thérapie antirétrovirale hautement active Ainsi, les augmentations associées au vaccin pourraient paradoxalement contribuer à une augmentation de la transmission du VHC dans une communauté

Considérations supplémentaires

Comme pour tout nouveau vaccin, les considérations de sécurité sont primordiales et de grandes bases de données sur la sécurité devront être établies. Pour les vaccins thérapeutiques, des questions de sécurité supplémentaires concernent l’induction de lymphocytes T spécifiques au VHC, destinés à tuer les cellules infectées. Augmentation des lésions hépatiques et aggravation de l’hépatite A ce jour, les vaccins thérapeutiques testés en clinique se sont révélés sûrs et ne semblent pas entraîner d’événements indésirables graves. Cependant, ils n’ont pas réussi à éliminer le virus. L’évaluation des vaccins prophylactiques destinés à induire l’immunité cellulaire primaire devra être testée dans une large population pour déterminer si le vaccin sera généralement efficace ou, peut-être, sera efficace seulement chez les individus qui portent certains gènes de l’hôte, tels que des allèles HLA spécifiques Il y a aussi la question du polymorphisme ILB Ce gène code l’IFN-λ, et des polymorphismes mononucléotidiques dans et près de l’ILB ont été associés au clearan spontané CE du VHC et réponses soutenues au traitement L’impact de ce polymorphisme ou IFN-λ sur l’efficacité des réponses immunitaires adaptatives chez les vaccinés doit encore être étudié

DÉFIS SCIENTIFIQUES DU DÉVELOPPEMENT DU VACCIN CONTRE LE VHC

Diversité génétique du VHC

Les séquences du VHC évoluent continuellement au cours de l’infection à cause de l’ARN polymérase ARN-dépendante NSB sujette aux erreurs , et la diversité virale résultante pose des problèmes pour le développement du vaccin du point de vue des antigènes cibles et des réponses immunitaires induites par le vaccin. évasion a été montré directement et indirectement pour les infections naturelles à la fois dans les lymphocytes T et les lymphocytes B , bien que ce ne soit pas le seul mécanisme pour éluder les réponses spécifiques des lymphocytes T et B du VHC La plus grande variabilité génétique est observée dans les glycoprotéines E et E et la région NSA avec une conservation plus élevée dans NS, NSB, core, et l’UTR Ainsi, la région de l’enveloppe pose potentiellement des problèmes dans le développement de vaccins protecteurs croisés conçus pour induire des anticorps neutralisants, alors que les vaccins à base de cellules T ont l’attrait de pouvoir cibler les régions plus conservées du VHC, des échantillons de plasma et des anticorps monoclonaux ont été identifiés. Les études de réintroduction chez les chimpanzés convalescents ont démontré une protection contre les génotypes viraux divergents . Malgré les défis posés par la diversité du VHC, il existe des indications prometteuses que des réponses immunitaires croisées existent dans les infections naturelles. et peut potentiellement être induite par la vaccination

Corrélats immunitaires de la clairance virale

Nous ne savons toujours pas quels types de réponses immunitaires sont corrélés avec la protection ou l’élimination du VHC au cours d’une infection naturelle ou les types de réponses immunitaires qui sont présents au cours des infections chroniques qui semblent exercer un contrôle partiel du VHC. jouent un rôle majeur dans l’élimination du VHC au cours des infections primaires et secondaires, avec un fort soutien pour l’implication des réponses immunitaires CD au VHC NS dans la clairance de la phase aiguë Les anticorps dirigés contre les glycoprotéines de surface du VHC neutralisent ou contrôlent le VHC. un certain nombre d’expériences in vivo , et des études in vitro ont fourni un fort soutien à la présence d’anticorps neutralisant dans les échantillons de patients Bien que des titres élevés de ces anticorps n’apparaissent que jusqu’à la phase persistante, certaines études suggèrent les anticorps peuvent être associés à la clairance des infections aiguës

Modèles animaux VHC

Le développement de vaccins prophylactiques a été entravé par le fait que le seul modèle animal de pathogenèse ou de contrôle immunitaire de l’infection virale est le chimpanzé . Ce modèle s’est avéré essentiel pour identifier les aspects importants des infections au VHC et de la clairance immunitaire. des cellules T dans le contrôle de la réplication virale La cinétique virale primaire et secondaire et la progression de la maladie dans ce modèle sont très similaires à celles observées chez les humains , avec l’établissement d’infections persistantes malgré des réponses immunitaires humorales et cellulaires détectables. Les souris immunodéprimées ont été utilisées pour la xénotransplantation avec des hépatocytes humains et se sont avérées favorables à la réplication du VHC Cependant, ces modèles de souris sont techniquement difficiles à utiliser et immunodéprimés, rendant les études de réponse immunitaire possibles seulement si les souris Les cellules immunitaires et les cellules hépatiques humaines sont développées. Un modèle de souris compétent, génétiquement humanisé exprimant les orthologues humains des facteurs d’entrée du VHC a été développé pour soutenir l’entrée du VHC mais pas encore la réplication virale complète Un développement ultérieur de ce modèle facilitera les futures études sur le VHC et fera progresser le domaine prises dans l’extrapolation des données à l’homme, car de nombreuses études de réponse immunitaire chez la souris ne se sont pas bien traduites dans les études cliniques et il est peu probable qu’un modèle de souris totalement immunocompétent reproduise complètement la maladie et la pathogenèse observées chez l’homme.

CONCLUSIONS

Les progrès des vaccins, les méthodes d’analyse et de caractérisation des réponses immunitaires, les progrès de notre compréhension scientifique de l’immunité naturelle contre le VHC, la réplication et la cinétique du VHC, et le développement de vaccins contre le VHC sont meilleurs que jamais. De nouveaux outils pour tester les réponses d’anticorps, comme les particules de pseudotype et le virus cultivé en culture cellulaire Cependant, il y a encore beaucoup d’informations manquantes, et le développement clinique des vaccins contre l’hépatite C présente encore de nombreux défis scientifiques, logistiques et bioéthiques

Remarques

Avertissement Les conclusions et conclusions de cet article n’ont pas été officiellement diffusées par la Food and Drug Administration des États-Unis ou les Centers for Disease Control and Prevention et ne devraient pas être interprétées comme représentant une quelconque décision ou politique de l’organisme. reçoit le soutien d’Abbott Laboratories, de Boehringer Ingelheim, de Bristol-Myers Squibb, de Genentech Roche, de Gilead Sciences, de GlaxoSmithKline, de Janssen Therapeutics, de Merck Sharp & amp; Dohme, OraSure Technologies, et Vertex PharmaceuticalsCommanditaire de soutien Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Le paradigme de l’hépatite C en évolution», financé par une subvention sans restriction de la Coalition Action contre les hépatites virales de la CDC. Conflits signalés Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués