Pharmacodynamie de l’isavuconazole pour la maladie invasive de la moisissure: rôle du galactomannane dans la surveillance en temps réel de la réponse thérapeutique

ContexteLa capacité à prendre des décisions thérapeutiques précoces lors du traitement de l’aspergillose invasive en utilisant des changements dans les biomarqueurs comme substitut à la réponse thérapeutique pourrait améliorer significativement les résultats du patientMéthodsCox et la régression logistique ont été utilisés pour corréler les changements précoces de l’indice GMI du galactomannane à la mortalité et à la réponse globale. des patients avec GMI ≥ initial et GMI série en cours de traitement d’un essai clinique de phase pour le traitement de la maladie invasive des moisissures L’analyse pharmacocinétique / pharmacodynamique PK / PD chez les patients présentant des concentrations plasmatiques d’isavuconazole a été réalisée pour établir l’exposition nécessaire à la négativité GMI de la thérapieResultsL’étude a inclus des patients globaux et des patients isavuconazole dans la modélisation PK / PD Par jour, GMI augmente de & gt; unités de base / survivants; / qui est mort significativement augmenté le risque de décès par rapport à ceux qui n’ont pas augmenté ou augmente & lt; Taux de dangerosité, ; % intervalle de confiance [CI], -; P & lt; Pour chaque unité diminuant d’un jour à l’autre par rapport aux valeurs initiales, les probabilités de réussite du traitement ont doublé le rapport de cotes; % CI, – Une aire sous la courbe concentration-temps sur la concentration efficace demi-maximale AUC: EC de est estimée à entraîner un GMI négatif à la fin du traitement par isavuconazoleConclusionsLes premières tendances de GMI sont hautement prédictives du résultat du patient GMI augmente de Le jour pourrait être considéré dans le contexte des signes cliniques pour déclencher des changements dans le traitement, une fois validé Nos données suggèrent que cela améliore la survie par des résultats positifs et négatifs par multiplication Ces données ont des implications importantes pour le traitement individualisé des patients et les essais cliniques.

aspergillose, galactomannane, biomarqueur, isavuconazole, sulfate d’isavuconazoniumLes maladies fongiques invasives causées par les espèces Aspergillus sont un problème de santé publique persistant Les options thérapeutiques sont rares et limitées par la toxicité, un spectre incomplet d’activité antifongique et la pharmacorésistance acquise. L’évaluation de la réponse au traitement au chevet du patient est difficile. Les signes et symptômes cliniques ne sont pas spécifiques et les anomalies radiologiques peuvent paradoxalement se détériorer malgré une thérapie par ailleurs efficace Ainsi, des moyens de surveiller objectivement la réponse aux antifongiques La généralisation de la détection et de la quantification des galactomannanes GM a amélioré la rapidité et la précision du diagnostic de l’aspergillose invasive. IA Sérum GM est souvent détecté avant le début des signes cliniques et des symptômes d’infection et a été utilisé comme substitut de la réponse thérapeutique Une baisse de la négativité GM ou GM a été liée aux résultats cliniques Cependant, les critères d’interprétation utilisés pour Pour identifier un modèle précoce de modification de l’index GMI GM qui pourrait guider la prise de décision thérapeutique pour les patients augmentant la probabilité de survie et de réussite, nous avons analysé l’IMG en série chez des patients traités dans un essai randomisé en double aveugle. le traitement de l’IA ou d’autres champignons filamenteux Nous avons également analysé un sous-groupe de patients traités par l’isavuconazole qui avaient des concentrations plasmatiques d’isavuconazole et un GMI en série pour évaluer la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique PK / PD dans le but d’identifier une cible d’exposition médicamenteuse. utilisé pour les patients individuels

Méthodes

Étudier le design

Les patients de l’essai SECURE NCT, une étude randomisée en double aveugle de phase comparant le sulfate d’isavuconazonium au voriconazole pour le traitement de la maladie invasive due aux moisissures causée par des espèces d’Aspergillus ou d’autres champignons filamenteux, étaient éligibles L’évaluation de l’utilisation de GM comme Les patients de l’intention modifiée de traiter tous les patients recevant un médicament à l’étude avec des infections invasives ou prouvées, tel que déterminé par un comité d’examen des données indépendant et aveugle ayant une densité optique de référence GMI sérique ≥ Les patients étaient éligibles pour l’analyse PK / PD si les échantillons plasmatiques étaient collectés pour permettre une estimation de l’exposition plasmatique à l’isavuconazole. Les critères d’éligibilité pour l’essai principal sont détaillés ailleurs Les patients randomisés dans le groupe isavuconazole ont reçu le promédicament , le sulfate d’isavuconazonium, comme un régime de chargement par voie intraveineuse IV au cours des jours et à une dose de mg équivalant à mg d’isavuconazole toutes les heures, suivie d’une dose d’entretien de mg une fois par jour, administrée par voie intraveineuse ou orale aux patients voriconazole recevant mg ​​/ kg IV deux fois par jour le jour suivi de mg / kg IV deux fois par jour Par la suite, le voriconazole a été administré en perfusion IV en mg / kg deux fois par jour ou par voie orale deux fois par jour. Les patients ont été traités pendant plusieurs jours.

Mesures des résultats

Secondairement, la réponse globale à la fin du traitement EOT évaluée par le comité d’examen des données a été évaluée. La réponse globale réussie a été définie comme un ensemble de réponse clinique et radiologique complète ou partielle, plus réponse mycologique de l’éradication ou de l’éradication présumée Les critères de réponse sont détaillés ailleurs

Mesures GM

Des échantillons de sérum définis par le protocole ont été prélevés au criblage, les jours,,,,, et à l’EOT. Des échantillons prélevés sur une base ad hoc ont été inclus. Au total, les valeurs de GMI étaient disponibles au jour environ. Les échantillons ont été stockés à-° C jusqu’à leur expédition au laboratoire central Eurofins Global Central Laboratory, Chantilly, Virginie et analysés à l’aide du dosage immuno-enzymatique Platelia Aspergillus de Bio-Rad Laboratories selon les instructions du fabricant. la variabilité inter-essai, selon les instructions, variait de% à% pour les échantillons

Pharmacocinétique

Des échantillons de sang ont été prélevés les jours de traitement, et EOT Collection a été ciblé des heures après le début de la perfusion ou la dose orale le jour précédent, c.-à-d. Une concentration minimale. Des profils complets ont été obtenus à partir d’un sous-groupe de patients. traité immédiatement et stocké à-° C jusqu’à l’expédition au laboratoire central de recherche Isavuconazole BAL concentrations dans les échantillons de plasma ont été mesurés rétrospectivement en utilisant une méthode validée chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem comme décrit précédemment concentrations de voriconazole ne sont pas mesurés

PK / PD Analyse

Un modèle PK / PD de population a été ajusté aux données pour décrire la relation entre la dose, l’exposition aux médicaments et le temps de GMI Pmetrics a été utilisé pour tous les ajustements de modèles La modélisation s’est déroulée par étapes parce qu’une solution stable ne pouvait pas être obtenus lorsque PK et PD ont été co-modélisés Les deux modèles pharmacocinétiques PK et PK comprenant un compartiment absorbant ont été examinés et distingués. Les estimations a posteriori bayésiennes pour la PK de chaque patient ont été obtenues. Les estimations postérieures bayésiennes moyennes ont ensuite été utilisées pour calculer l’aire sous la courbe concentration-temps pour chaque patient. L’ASC moyenne a été calculée en divisant l’ASC par la durée totale du dosage par le nombre total de jours sur Étant donné que la concentration minimale inhibitrice de CMI n’était pas disponible, nous avons utilisé un indice PD nouvellement calculé AUC: EC pour estimer l’exposition au médicament chez des patients individuels. La CE est la concentration de médicament qui provoque une destruction antifongique maximale La relation entre AUC: EC et le GM terminal a été décrite en utilisant un effet inhibiteur sigmoïde maximal Emax modèle

Analyses statistiques

Le risque de décès dans la journée en fonction de la variation du RMG en jours et estimé en utilisant un modèle de risques proportionnels de Cox La réponse globale de EOT a été analysée en utilisant un modèle de régression logistique pour le changement de GMI. ; par conséquent, pour calculer les changements GMI ci-dessus, la valeur GMI de chaque individu par jour a été prédite à partir d’un modèle GMI et d’événements conjoints temps-temps et longitudinale. le résultat de l’événement dans chaque modèle conjoint Le décrochage a été défini si la réponse globale a été évaluée avant les jours Les modèles conjoints sont des méthodes efficaces par rapport aux modèles linéaires mixtes classiques pour évaluer les données longitudinales GMI Deux sources de données sont modélisées simultanément de sorte que la dépendance sous-jacente le GMI longitudinal et l’événement-temps sont explicitement reconnus Le modèle conjoint consistait en un modèle linéaire avec des termes d’interception, de pente et quadratiques individuels dans le modèle à effets aléatoires pour l’évolution temporelle du GMI et du modèle de risque proportionnel de Cox. l’événement-temps et a pris la forme: yit = ββtβXUiUitUitεit λt = λtexpγUiUitUit où yit sont longitudinale GMI au temps t, X est la covariable pour tre atment = isavuconazole; = le voriconazole avec les paramètres de régression β, β et β sont des paramètres d’interception et de pente fixes au niveau de la population, β sont les effets aléatoires correspondants, ε les comptes pour erreur de mesure dans le temps de GMI, γ permet l’association entre GMI et événement- Nous avons utilisé la bibliothèque joineR en langage R pour les modèles conjoints. Pour les deux évaluations, nous avons principalement analysé la population totale puis comparé les groupes de traitement Avant l’analyse, les comorbidités de référence ont été examinées déséquilibres entre les populations d’isavuconazole et de voriconazole

RÉSULTATS

Vue d’ensemble des caractéristiques du patient

L’étude originale incluait des patients dont les patients en intention de traiter présentaient un GMI sérique de base positif Parmi ceux-ci, des patients en intention de traiter modifiés traités à l’isavuconazole et voriconazole étaient disponibles Soixante-dix-huit patients traités par isavuconazole Les patients traités avec l’isavuconazole comprenaient numériquement plus de patients atteints de malignité hématologique, transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, utilisation d’immunosuppresseurs à cellules T, utilisation de corticostéroïdes, et neutropénie à la ligne de base La numération médiane de globules blancs au départ était inférieure à × cellules / L; P =; cependant, cette différence n’est probablement pas cliniquement pertinente. Le GMI médian de base dans le groupe isavuconazole était significativement plus faible vs; P = A l’exception d’une différence significative entre les sexes P =, les données démographiques restantes étaient similaires entre les groupes de traitement Les résultats d’efficacité pour les groupes étaient comparables aux analyses de l’étude primaire Cependant, les différences numériques reflétaient le nombre plus élevé. des patients immunodéprimés dans le groupe isavuconazole

Tableau Données démographiques et caractéristiques du patient au départ Caractéristique Isavuconazole n = Voriconazole n = Total N = P Valeur χ Test Sexe Homme Femme Race Blanc Asiatique Autre … Âge, y, moyenne ± écart-type ± ± ± poids, kg, moyenne ± écart-type ± ± sous-jacent Maladie Maladie hématologique Malignité évolutive HSCT allogénique Neutropénie basale Immunosuppresseurs des lymphocytes T Utilisation des corticostéroïdes Baseline GMI, intervalle médian – – – Durée du traitement, d Moyenne ± ET ± ± ± Min-Max – – – Médiane Caractéristique Isavuconazole n = Voriconazole n = Total N = P Valeur χ Test Sexe Mâle Femelle Race Blanc Asiatique Autre … Âge, y, moyenne ± écart-type ± ± ± poids, kg, moyenne ± SD ± ± ± Maladie sous-jacente Malignité hématologique Malignité active HSCT allogénique Neutropénie basale Immunosuppresseurs des lymphocytes T Utilisation des corticostéroïdes Baseline GMI, intervalle médian – – – Durée du traitement, d Moyenne ± ET ± ± ± Min-Max – – – Médiane Les données sont présentées en tant que non%, sauf indication contraire. Abréviations: d, jour; GMI, indice de galactomannane; HSCT, greffe de cellules souches hématopoïétiques; SD, écart-type; y, yearView Grand

Isavuconazole n = Voriconazole n = Total N =% CI P Valeur Mortalité toutes causes confondues pendant la journée%%% -% à% Réponse globale réussie à EOT% %% -% à% Mortalité et Résultat Isavuconazole n = Voriconazole n = Total N =% CI P Valeur Mortalité toutes causes confondues par jour%%% -% à% Réponse globale réussie à EOT%%% -% à% Abréviations: CI , Intervalle de confiance; EOT, fin de la thérapieView Large

Changement de GMI par le statut de survie à travers la journée

Le modèle longitudinal conjoint de l’événement a prédit le jour GMI très étroitement comparé aux valeurs mesurées dans le sous-ensemble de sujets avec les données disponibles Coefficient de corrélation de Pearson =; P = Figure supplémentaire A-E, augmentant la confiance sur les associations entre changement GMI jour et les résultats, même si GMI jour n’a pas été mesurée chez tous les patientsGMI augmenté régulièrement pour les patients qui sont morts Les valeurs pour les patients qui ont survécu sont restées Thérapie Figure Modifications du RMG par jour ie, GMI du jour prévu par le modèle moins GMI pour les patients décédés Figure A étaient plus positifs que pour ceux qui ont survécu Figure BA – et – augmentation du risque de décès a été trouvée pour chaque augmentation d’unité en GMI du rapport de référence au risque de jour [HR],; % intervalle de confiance [CI], -; P & lt; et jour HR,; % CI, -; P & lt; , respectivement

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveIntroduction galactomannane index GMI signifie profil du modèle articulaire avec traitement en tant que covariable dans la composante longitudinale de la population globale. Temps = jour est le moment où un patient est décédé ou a eu des contrôles de suivi en dernier. chaque jour avant l’événement mort / vivant Les valeurs négatives correspondent aux jours avant l’événementFigure Vue largeTélécharger la diapositiveAgrément galactomannan index GMI signifie profil du modèle conjoint avec traitement comme covariable dans la composante longitudinale pour la population globale Temps = jour est le moment où un patient est décédé ou ont eu des contrôles vivants de dernier contrôle de suivi Les valeurs GMI ont été prédites à chaque jour avant le décès de l’événement / vie Les valeurs négatives correspondent aux jours avant l’événement

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Modifier l’indice GM du galactomannane au jour de référence pour les patients décédés A et ayant survécu à la population globale BFigure Voir grandTélécharger la diapositiveModifier l’index GM du galactomannane au jour de référence pour les patients décédés A et ayant survécu à la population globale BSi l’IMG était traitée catégoriquement, une augmentation dans GMI par jour de & gt; Les unités GMI à partir de la ligne de base ont augmenté le risque global de décès près de – fois plus élevé que chez les patients avec des changements GMI ≤ au jour Le changement de GMI de & gt; de la ligne de base à jour a prédit un risque global de mort HR,; % CI, -; P & lt; En raison des différences dans les comorbidités sous-jacentes entre les groupes de traitement, nous avons centré l’analyse sur la population totale des patients plutôt que de comparer les groupes de traitement chez les patients traités par isavuconazole. -effects modèle pour les mesures longitudinales de GMI avec un terme d’interaction entre la neutropénie et les bras de la drogue Aucune différence importante n’a été trouvée entre les médicaments, l’état neutropénique, et GMI au fil du temps P =

Figure Vue largeDownload slideObserved galactomannan index Profil GMI moyen pour chaque groupe de traitement isavuconazole [ISAV] et voriconazole [VORI] dans la composante longitudinale Temps = jour est le moment où un patient est décédé ou a eu le dernier contrôle vivant Les valeurs moyennes GMI ont été calculées chaque jour avant l’événement mort / vivant Les valeurs négatives correspondent aux jours avant l’événementFigure Vue largeDownload slideObserved galactomannan index GMI signifie profil pour chaque groupe de traitement isavuconazole [ISAV] et voriconazole [VORI] dans la composante longitudinale Time = jour est le moment où un patient est mort cas ou contrôles de suivi en dernier contrôle Les valeurs GMI moyennes ont été calculées chaque jour avant le décès de l’événement / vie Les valeurs négatives correspondent aux jours avant l’événement

Changement de GMI par réponse globale à la fin de la thérapie

Le GMI à l’EOT était également plus élevé chez les patients qui ont échoué le traitement par rapport à ceux avec une réponse globale réussie. Pour GMI augmente de l’unité de base à jour, les chances de succès de la réponse globale ont été réduites de moitié. jour, le taux de réussite a plus que doublé odds ratio; % CI, – Si le GMI a diminué de & gt; unités, la réponse globale réussie a été augmentée d’environ% par rapport à cela si GMI a augmenté, bien que ce changement n’était pas significatif P = Par jour, le taux de réussite a diminué de% pour chaque augmentation de GMI P = Si le GMI a diminué de & gt; unités, le taux de succès a augmenté d’environ% par rapport à cela si le RMG a augmenté, bien que ce changement n’ait pas été significatif.

Figure View largeTélécharger slidePredicted moyenne galactomannane index Profil GMI à la fin de la thérapie EOT pour les patients avec une réponse globale réussie ligne noire et ceux qui ont échoué ligne pointillée de traitement Temps représente le jour d’évaluation EOT population globaleFigure Voir grandTélécharger diapositivePratique moyenne indice de galactomannane GMI profil à la fin de la thérapie EOT pour les patients avec une ligne noire de réponse globale réussie et ceux qui ont échoué ligne pointillée de traitement Temps représente le jour de l’évaluation population globale EOT

Caractéristiques pharmacocinétiques / pharmacodynamiques des patients traités par l’isavuconazole

Soixante-dix-huit patients traités à l’isavuconazole avec une glycémie de référence positive avaient des concentrations plasmatiques et des IMG en série pendant le traitement pour l’analyse PK / PD. Un modèle de compartiment avec un compartiment absorbant correspondait bien aux données. Une inspection visuelle des concentrations observées vs prédites était acceptable. Les estimations bayésiennes des paramètres a posteriori du modèle pharmacocinétique de population ont été calculées pour chaque patient et incluses comme covariables fixes dans la population. Fichier de données L’ajustement du modèle PK / PD lié aux données était bon. Données supplémentaires Le coefficient de détermination de la régression linéaire des valeurs prédites-observées r après l’étape bayésienne était L’inspection visuelle des concentrations observées par rapport aux valeurs prédites était acceptable. les mesures de partialité et d’imprécision étaient raisonnables nd, respectivement Les estimations de paramètres du modèle final pour PK et PD sont résumées dans le tableau supplémentaire La relation de l’exposition au GMI prédit à l’EOT est représentée sur la figure. Une AUC: EC de ou plus a abouti à un GMI & lt; Aucune relation entre le changement de GMI par jour ou GMI à l’EOT et l’exposition moyenne AUCave a été démontrée, compatible avec les analyses précédentes

Figure Vue largeDownload slideInhibition sigmoïde maximale effet Emax courbe démontrant la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique de l’aire d’isavuconazole sous la courbe concentration-temps sur la concentration efficace demi-maximale AUC: EC et galactomannane indice GMI valeurs à la fin du traitement terminal GMI régression logistique résulté dans un r de Ligne pleine représente l’ajustement de la courbe sigmoïde du modèle aux données, les carrés noirs représentent les valeurs GMI observées pour chaque patient, et la valeur négative GMI est incluse comme une ligne pointilléeFigure Voir grandTélécharger la diapositiveInhibition sigmoïde maximale effet Emax courbe démontrant la pharmacocinétique / relation pharmacodynamique de l’aire de l’isavuconazole sous la courbe concentration-temps sur la concentration efficace semi-maximale AUC: EC et indice de galactomannane Valeurs GMI à la fin du traitement GMI La régression logistique a donné un r de la ligne solide représente l’ajustement de la courbe sigmoïde le modèle aux données, carrés noirs représentent les valeurs GMI observées pour chaque patient, et la valeur négative GMI est incluse en tant que ligne pointillée

DISCUSSION

Cependant, nos résultats suggèrent que ce seuil de réponse de jour est prédictif de la réponse clinique et de la mortalité. De plus, pour toute augmentation unitaire de l’indice de GMI à jour, le risque de mortalité augmente. Ces résultats peuvent maintenant être utilisés dans une étude prospective. GM pour diriger un traitement antifongique Si à la fin de la semaine de traitement, le GMI augmente et est & gt; Au-dessus de la valeur de référence, le traitement pourrait être modifié. La mortalité toutes causes confondues dans SECURE était de% Dans ce sous-ensemble, le taux était similaire à%; cependant, avec un plus petit nombre, les valeurs de P décrivant l’importance de l’évolution de l’IMV par jour dans la prévision des résultats sont assez faibles, ce qui suggère que la mortalité attribuable associée à l’EI selon l’augmentation de GMI est relativement élevéCette analyse est cohérente avec les études précédentes dans lesquelles les mesures GMI série ont été corrélées avec les résultats des patients Une méta-analyse de & gt; Des études ont montré qu’un GMI négatif dans la semaine de l’évaluation des résultats est fortement corrélé avec la survie et le succès des résultats vivants ou mortels sans aspergillose à l’autopsie La plupart des rapports ont rapporté que l’augmentation des GMI pendant le traitement est corrélée avec des réponses cliniques insuffisantes. Contrairement à une autre analyse d’un essai clinique où une corrélation a été trouvée pour la survie opératoire mais pas pour la survie à la semaine , nous signalons qu’une variation de l’IMG à la fin de la semaine était significativement plus élevée chez les patients décédés chez les patients qui ont eu un échec dans la réponse globale à l’EOT Dans notre étude, un changement de GMI de & gt; Dans chaque analyse, l’association des changements GMI par jour n’était pas aussi forte que le jour Selon Chai et al , le statut de la maladie sous-jacente et les comorbidités sont des déterminants de plus en plus puissants de la finale. résultat avec le passage du tempsTogether avec les soins cliniques des patients atteints d’IA, ces résultats seront utiles pour la conception et l’évaluation des essais cliniques de nouveaux agents anti-Aspergillus chez les patients GM-positifs Un GMI de plus en plus de & gt; après la première semaine de traitement pourrait être validée comme un marqueur précoce de l’échec clinique ultime et déclencher un changement de traitement, l’ajout d’un autre agent, ou une augmentation de la dose A GMI & lt; de & gt; la durée de la semaine a été fortement corrélée avec une réponse positive et ceci a été proposé comme critère d’essai clinique potentiel Nous n’avons pas trouvé de valeur de seuil GMI spécifique liée au résultat à la fin de la semaine. était fortement corrélée à une probabilité accrue de réussite et de survie, suggérant qu’un patient individuel peut ne pas avoir besoin de la négativité absolue de son GMI au début du traitement pour atteindre le succès thérapeutique ultime. Pour le sous-groupe de patients ayant des concentrations en isavuconazole, nous avons estimé dans un GMI négatif à l’EOT Nous étions incapables de définir une relation entre les mesures traditionnelles d’exposition aux médicaments, par exemple, la concentration minimale [Cmin] et AUC et la réponse clinique ou de survie Notre incapacité à identifier un seuil d’exposition changement de réponse dans GMI pourrait être parce que le régime utilisé dans l’essai a fourni des expositions au-dessus de celles où Nous avons utilisé un indice PD d’AUC: EC récemment décrit pour notre analyse parce que la MIC est rarement disponible pour les patients avec IA. La CE est la concentration estimée de médicament in vivo qui est requise pour la moitié. destruction antifongique maximale La CE nécessite certaines compétences en modélisation PK / PD et est estimée directement à partir des données plutôt qu’en laboratoire. C’est un CMI in vivo où le patient déclare quelles sont les concentrations de médicament nécessaires pour traiter correctement sa maladie individuelle. : EC fournit une autre façon d’évaluer les relations exposition-réponse en l’absence d’une CMI pour l’agent pathogène envahissant, à condition qu’un biomarqueur, tel que GMI, existe pour déterminer la réponse de l’organisme aux concentrations de médicaments, des facteurs tels que fonction de l’hôte, neutropénie persistante, posologie et durée des corticostéroïdes, traitements immunosuppresseurs, maladie du greffon contre l’hôte et infections, par exemple, la virémie cytomégalovirus pourrait conduire à de mauvais résultats Ces facteurs ne peuvent pas être pris en compte dans les équations du modèle Ainsi, les résultats doivent être interprétés attentivementEn conclusion, nos analyses suggèrent que les premières tendances de GMI sont hautement prédictives du résultat thérapeutique ultime. de la première semaine après que le traitement pourrait déclencher un changement de traitement Une validation supplémentaire est requise pour déterminer si les résultats sont valables. Ces informations peuvent améliorer la probabilité de meilleures réponses cliniques et de survie pour une maladie pour laquelle les résultats thérapeutiques restent sous-optimaux.

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles sur Clinical Infectious Diseases en ligne. Les données fournies par les auteurs étant destinées au lecteur, les documents publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité des auteurs. Les questions ou les commentaires doivent donc être adressés à l’auteur correspondant dépression.

Remarques

Remerciements Isavuconazole a été co-développé par Astellas Pharma Développement Global, Inc et Basilea Pharmaceutica International Ltd Soutien financier Ce travail a été soutenu par Astellas Pharma Global Development, Inc WWH est soutenu par un institut national de recherche en santé. Chercheur boursier Fellowship MN a reçu le soutien des National Institutes LLK et ML sont des employés d’Astellas Pharma Développement Global, Inc. JM a reçu des honoraires personnels de Astellas, Gilead Sciences, MSD et Pfizer et des subventions de Gilead Sciences, MSD et Pfizer WWH a reçu des subventions et des honoraires personnels d’Astellas et des honoraires personnels de Basilea pendant la conduite de l’étude; a reçu des subventions de Pfizer, AiCuris et FG; et ont reçu des honoraires personnels de FG, Gilead, Nordic Pharma, Mayne Pharma et Pulmocide Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu de la manuscrit ont été divulgués