Pharmacologie translationnelle

Le défi de la pharmacologie translationnelle est d’améliorer la valeur prédictive des outils utilisés pour qualifier l’efficacité d’un candidat-médicament. Nous devrions examiner brièvement l’éventail de ces outils et fournir des conjectures quant aux limites et à la façon de les résoudre. Au fur et à mesure que cette section de Frontiers se développera, nous accueillerons spécifiquement des manuscrits traitant des moyens d’améliorer la qualification des candidats-médicaments. Il existe une crise de la science qui s’étend à la science médicale et à la pharmacologie translationnelle. L’aspect le plus médiatisé de cette crise complexe est le manque de reproductibilité largement reconnu des résultats de la recherche (Baker, 2016). Plusieurs auteurs ont écrit sur des tentatives systématiques spécifiques de Pharma (par exemple, Amgen) pour reproduire des résultats précliniques, avec des taux de réussite très faibles (Begley et Ellis, 2012).Ces échecs sont attribués à divers facteurs, y compris des méthodes mal spécifiées, un comportement variable des outils et des lignées cellulaires dépendant du contexte, un pouvoir expérimental inadéquat, des analyses post hoc et d’autres formes de découverte de l’importance (maintenant connu sous le nom de 2013). La communauté de la recherche, y compris le comité de rédaction de la série Frontiers, répond activement aux préoccupations soulevées par ces observations et le débat qui s’ensuit. Plus récemment, une vue accablante de la recherche clinique dans son ensemble, a souligné que de nombreuses études sont redondantes ou non réalisables, créant un gaspillage et des risques inutiles pour les patients / volontaires (Ioannidis, 2016). Plus près de chez nous pharmacologie. Il y a eu plusieurs analyses systématiques des causes de l’attrition des pipelines majeurs jusqu’à la phase 2 du développement. Ces études identifient systématiquement le manque d’efficacité comme cause d’échec chez environ 50% des candidats médicaments (Cook et al., 2014). Dans ce cas, un “ échec de l’échec ” Peut être identifié. Où peut-on trouver des améliorations au processus qui réduiront le nombre de candidats inefficaces aux étapes ultérieures de l’investigation clinique? Nous avons écrit un long commentaire sur un aspect du processus de qualification du candidat médicament, à savoir l’importance de la mécanique cellulaire. Nous avons introduit le terme “ mechanopharmacology ” traiter non seulement des effets des médicaments sur la mécanique, mais aussi des effets de la mécanique sur les actions médicamenteuses (Krishnan et al., 2016), reconnaissant que l’environnement mécanique des cellules utilisées dans les études précliniques de pharmacologie cellulaire est souvent non pathologique. )physiologique. Au niveau moléculaire, le terme est également utile pour décrire l’impact du cisaillement sur les événements de liaison moléculaire et sur la forme des protéines stimulant. Les processus génomiques standard fournissent souvent une cible qui a été identifiée par des analyses de transcrits d’ARNm différentiellement exprimés. via la protéomique, en particulier 2D différentiel en électrophorèse sur gel (2D-DIGE). Le processus de validation de la cible de médicament inclurait typiquement l’utilisation d’une lignée cellulaire éditée par gène ou une interférence transitoire avec siRNA pour réduire l’expression de la protéine, la production phénotypique du système d’essai étant évaluée dans le contexte de stimulation ou d’inhibition de la protéine cible . En l’absence de ligands de petites molécules, et en supposant que la cible est intracellulaire et ne peut donc pas être ciblée par des agents biologiques, un criblage à haut débit est la prochaine étape probable. Cependant, si la cible se trouvait dans un compartiment extracellulaire accessible, une approche biologique pourrait être aussi probable qu’une campagne de dépistage de petites molécules. L’évaluation de l’efficacité est susceptible d’être abordée dans des modèles animaux et dans une gamme d’espèces, bien que les modèles murins soient beaucoup plus susceptibles d’être utilisés que d’autres. Lorsque l’on considère les sources probables de discordance qui conduisent à des échecs dans l’efficacité dans les essais cliniques de phase 2, le recours aux modèles murins est important. Il y a un certain nombre de considérations. La pathologie de l’affection ciblée est-elle fidèlement reproduite? Le modèle a-t-il généré le résultat # “ ” mais pour des raisons différentes de la pathologie humaine qu’il est destiné à modéliser. Est-ce que le modèle “ trop pur ” dans sa construction. C’est-à-dire, y a-t-il des expositions naturelles dans la population humaine cible qui ne sont pas représentées dans l’animalerie, qui est contrôlée par l’environnement avec un statut SPF qui influencera le microbiome, une influence de plus en plus reconnue sur chacune des principales maladies chroniques, y compris l’allergie (Marsland et Salami, 2015). Une autre caractéristique des maladies chroniques est l’existence de comorbidités liées à la condition primaire. Cependant, le modèle animal n’a souvent pas de durée permettant leur expression. En effet, bon nombre des maladies chroniques les plus lourdes sont associées au vieillissement, ou ont un impact plus important chez les patients âgés, mais il est généralement prohibitif de modéliser la maladie chez les souris âgées. Y a-t-il une solution à ces limites largement reconnues dans les processus? sont utilisés pour qualifier les candidats médicaments? La reconnaissance de ces limitations est un point de départ utile. La prise en compte active du rôle que le vieillissement, l’infection / le microbiome, les états comorbides, ou le développement temporel des maladies chroniques et du contexte génétique / épi-génétique mettent en lumière les stratégies possibles d’atténuation des risques. Ainsi, dans ma zone de plus grand intérêt dans les poumons, une maladie telle que la BPCO présente des défis importants. L’absence de tous les agents qui affectent l’histoire naturelle de la maladie (en dehors des thérapies d’aide au sevrage tabagique) atteste des difficultés.La MPOC est une maladie associée au vieillissement qui survient généralement après l’âge de 40 ans, habituellement chez les personnes ayant des antécédents de tabagisme importants, puis continue de progresser après la cessation de l’exposition à la fumée. Les modèles chez la souris sont donc généralement prolongés (mois) pour obtenir des changements emphysémateux semblables à ceux chez les patients atteints de MPOC, mais je ne connais aucun des chercheurs qui ont été en mesure de démontrer un modèle de déclin progressif des fonctions pulmonaires. L’évaluation des médicaments pendant la phase de tabagisme limite donc l’étendue de l’applicabilité potentielle. Ainsi, le grand défi consiste à s’attaquer à l’échec de l’échec et à l’échec. en identifiant les stratégies qui ont une plus grande valeur prédictive, mais de le faire de manière rentable et rapide. Nous pensons que certaines des réponses proviendront de la zone en plein essor des cellules / tissus / organes / maladies-sur-puce (Huh et al., 2013), car de tels modèles peuvent être configurés pour utiliser des cellules provenant de patients affectés de la maladie. l’âge exact et l’historique d’exposition, évitant certaines des limitations les plus frappantes des modèles murins (Ingber, 2016). Cependant, cette technologie est à ses balbutiements, a limité ses analyses comparatives et a ses propres limites en termes de manque de complexité cellulaire et des critiques habituelles de la culture cellulaire / organoïde autour de la dimensionnalité (2D vs. 3D), des relations anatomiques et des déficiences. l’intégration physiologique due à l’absence de voies neuroendocrines. Ces défis sont comblés par des avancées spectaculaires dans la technologie de la maladie sur puce, des améliorations prometteuses dans les processus de qualification du plomb à travers le spectre de sécurité, l’efficacité et les caractéristiques pharmacocinétiques qui garantissent le succès de la progression clinique des candidats médicaments. de recevoir des manuscrits portant sur la validation des cibles médicamenteuses, les relations structure-activité, le bio-essai et le développement de modèles animaux, en mettant l’accent sur la technologie des organes / maladies-sur-puce; découverte, définition et validation de biomarqueurs; les relations pharmacodynamiques / pharmacocinétiques; les approches d’atténuation des risques dans l’interface découverte / préclinique, et d’autres questions pertinentes pour la voie translationnelle.