Prévalence extrêmement élevée et diversité génétique de l’infection par le virus de l’hépatite C chez les utilisateurs de drogues injectables infectés par le VIH à Taiwan

Contexte Une épidémie de virus de l’immunodéficience humaine de type 1 chez les utilisateurs de drogues injectables s’est produite à Taïwan. Par la suite, la consommation de drogues injectables est devenue le facteur de risque le plus fréquent à Taïwan. Une étude de cohorte longitudinale multicentrique portant sur 990 UDI infectés par le VIH a été menée de 1993 à 2006 Des échantillons de sang ont été collectés et analysés pour la présence d’anticorps contre le VHC et pour déterminer le génotype de HCVResults. La prévalence annuelle est passée de 655% avant 2002 à 986% en 2006 Les principaux génotypes circulants du VHC étaient 1a représentant 292% des échantillons, 6a 235% et 3a 202%, tandis que 1b , le génotype le plus prédominant circulant dans la population générale à Taïwan, ne représentait que 132% des échantillons Le génotype 2b représentait 66% des échantillons, 6k 29 %, 2a 16%, 6g 16% et 3b 12% étaient présents dans seulement quelques UDIs Une analyse de régression logistique multivariée a révélé que la durée d’utilisation des drogues injectables et les antécédents de voyage en Chine ou en Asie du Sud-Est étaient significativement associés à l’infection par les génotypes du VHC. 1a, 3 and 6Conclusions Notre étude a démontré une forte prévalence de l’infection par le VHC chez les UDI infectés par le VIH à Taiwan, avec une prédominance de l’infection due aux génotypes 1a, 6a et 3a, en raison de l’impact du comportement des UDI et de leurs Voie du trafic de drogue Notre étude a révélé que l’infection par le VHC chez les UDVI provenait d’un réseau de transmission géographiquement important qui était principalement distinct de celui associé à d’autres individus infectés par le VHC; ce réseau de transmission a également été documenté en association avec l’infection par le VIH chez les UDI

La co-infection par le VIH et le virus de l’hépatite C Le VHC est un problème de santé publique mondial émergent Les utilisateurs de drogues injectables ont un risque particulièrement élevé de co-infection VIH-VHC La co-infection VIH-VHC accélère la maladie hépatique liée au VHC, entraînant une progression de la cirrhose , maladie hépatique décompensée, carcinome hépatocellulaire et décès [1, 2] Avec l’avènement de la multithérapie antirétrovirale, l’incidence des infections opportunistes a nettement diminué chez les personnes infectées par le VIH, la maladie hépatique causée par l’infection par le VHC devenant la principale cause En 2004, une vaste épidémie d’infection à VIH est survenue chez les consommateurs de drogues injectables à Taïwan et, depuis lors, l’utilisation de drogues injectables est devenue le facteur de risque le plus fréquent d’infection par le VIH à Taïwan. l’analyse factorielle des cas signalés a révélé que la proportion d’UDI infectés par le VIH est passée de 17% 13 des 772 UDI étaient infectés par le VIH en 2002 à 81% 70 des 8 62 en 2003, à 413% 628 de 1520 en 2004, à 724% 2461 de 3399 et à 686% 2017 de 2974 en 2006 [5] Les études d’épidémiologie moléculaire réalisées par notre groupe et d’autres chercheurs ont révélé que le VIH CRF07_BC, qui a circulant parmi les UDI du sud-ouest de la Chine, a provoqué l’épidémie d’infection à VIH chez les UDI à Taiwan [6, 7] Notre étude précédente a également révélé une prévalence élevée de 93% d’infection au VHC parmi notre population étudiée [6]. L’infection par le VHC chez les UDI infectés par le VIH doit encore être bien étudiée à TaïwanDans la classification actuellement largement utilisée du VHC, les variantes connues du VHC collectées dans différentes parties du monde peuvent être divisées en 6 génotypes principaux [8] -6, et les sous-types sont représentés par a, b, et c, correspondant à l’analyse phylogénétique La répartition des génotypes du VHC varie à la fois géographiquement et par groupe à risque [9] Les génotypes du VHC circulent chez les UDI. Les principaux génotypes du VHC circulant parmi les CDI en Chine étaient très différents de ceux circulant dans la population générale. L’infection due à ces génotypes du VHC peut avoir été transmise à Taïwan par la même voie que celle impliquée dans la transmission du VIH. Cette étude porte sur la prévalence et les génotypes causant l’infection par le VHC chez les UDI infectés par le VIH à Taïwan. Notre étude a donc démontré une forte prévalence de l’infection par le VHC chez les UDI infectés par le VIH à Taïwan. prédominance de l’infection par le VHC due aux génotypes 1a, 6a et 3a

Patients, matériaux et méthodes

Participants à l’étude et prélèvements sanguins Une étude de cohorte longitudinale multicentrique impliquant des UDI infectés par le VIH a été menée de 1993 à 2006 Quatre hôpitaux désignés pour l’infection à VIH et le SIDA à Taiwan ont participé à cette étude, dont l’hôpital universitaire national de Taipei. Tainan, Hôpital général des vétérans Kaohsiung Kaohsiung, et E-Da Hospital Kaohsiung, qui sont trois hôpitaux de référence pour l’infection par le VIH et le SIDA dans le sud de Taïwan. 2750 personnes infectées par le VIH. 990 33% d’entre eux avaient l’usage de drogues injectables comme facteur de risque d’infection par le VIH. Deux cent douze personnes étaient des détenus incarcérés pour s’injecter ou vendre des drogues. Les patients avaient des évaluations de laboratoire standard effectuées au départ et toutes les 3 -6 mois; Les échantillons sanguins ont été recueillis et analysés pour la présence d’anticorps contre le VHC et le génotype de la charge virale du VHC a été déterminée en utilisant les cobas. Test du moniteur Amplicor HIV-1, version 15 Roche Diagnostics ou l’ADN-b du test HIV-1 RNA 30; Bayer, selon les protocoles des fabricants, le nombre de cellules CD4 a été déterminé en utilisant la cytométrie de flux. L’anticorps BDIS Serum contre le VHC a été déterminé en utilisant le kit ELISA anti-HCV Ax SYM HCV III; Abbott Laboratories Quatre-vingt-sept personnes ont reçu une thérapie antirétrovirale Aucune reçue de traitement antiviral contre l’infection par le VHC Toutes les personnes ont été observées pendant 2 ans, 31 personnes ont été perdues de vue et 12 personnes sont décédées. interview Le protocole de l’étude a été approuvé par le comité d’examen institutionnel local. Extraction de l’ARNHCV, amplification PCR et séquençage Pour déterminer le génotype du VHC, l’ARN viral a été extrait de 140 mL de plasma avec le QIAamp Viral RNA Mini Kit Qiagen et RT- Une PCR a été réalisée pour amplifier le fragment NS5B de HCV, comme décrit ailleurs [10]. Après purification avec le kit de purification QIAquick PCR Qiagen, les échantillons ont été séquencés avec l’amorce avant interne en utilisant un séquenceur automatique PRISM, version 211; L’analyse phylogénétique d’une région de 296 paires de bases du VHC NS5B a été utilisée pour déterminer les génotypes du VHC. Les séquences ont été compilées en utilisant le programme BioEdit, version 509, et CLUSTAL_X [11] Les génotypes ont été attribués après alignement avec les séquences de référence du VHC. Alamos [12] Les contrôles suivants ont été utilisés pour construire un arbre: 1aHCV1 M62321, 1aHCJ1 D10749, 1bHCVN AF139594, 1bHD1U45476, 1bHCU89019 U89019, 1cHCG9 D14853, 1c051292 AY051292, 2aHCJ6 D00944, 2aJCH-6 AB047645, 2bHCJ8 D10988, 2cBEBE1 D50409. , 2kVAT96 AB031663, 3ak3A D28917, 3aHCVCENS1 X76918, 3aCB AF046866, 3aNZL1 D17763, 3bTrkj D49374, 3kJk049 D63821, 4aED43 Y11604, 4acs4a13 AY973864, 5aEUH1480 Y13184, 5aSA13 AF064490, 6aEUHK2 Y12083, 6a6a33 AY859526, 6acs6a18 AY973866, 6bTH580 D84262, 6dVN235 D84263, 6gJK046 D63822, 6hVN004 D84265, 6kVN405 D84264 et 6kKM45 AY878650 La distance génétique des séquences de VHC analysées a été calculée en utilisant le modèle à 2 paramètres utilisé par Kimu. ra [13] Les arbres phylogénétiques ont été générés en utilisant la méthode de jointure voisine implémentée dans le programme CLUSTAL_X 181 [11] La signification de branche a été analysée par bootstrap avec 1000 réplicats Les arbres ont été imprimés en utilisant le programme Tree View, version 166Analyse statistique en utilisant Stata, version 9 Stata Les variables catégorielles ont été analysées en utilisant le test Pear2 de Pearson ou le test exact de Fisher, selon le cas. Le test for2 de la tendance a été utilisé pour analyser la tendance des proportions; IC à 95% ont été calculés pour les proportions Les variables continues ont été analysées à l’aide du test t de Student Toutes les valeurs P étaient bilatérales, et une valeur P & lt; 05 a été considérée comme statistiquement significative Une régression logistique a été utilisée pour analyser les facteurs de risque d’infection par le VHC. toutes les variables avec P & lt; 10 ont été considérées pour inclusion dans le modèle multivariable La sélection directe, en utilisant le test du rapport de vraisemblance, a été utilisée pour sélectionner le modèle multivariable final pour les facteurs de risque d’infection due aux génotypes 1a du VHC. 3 et 6

Résultats

Prévalence de l’infection par le VHC chez les UDI infectés par le VIH à Taïwan Au total, 990 consommateurs d’héroïne ont été étudiés. Les caractéristiques démographiques des 990 UDI infectés par le VIH sont présentées dans le tableau 1. Parmi les 990 individus, 916 étaient des hommes; l’âge moyen de la population était de 351 ans, 17-70 ans, le nombre moyen de cellules CD4 était de 510 cellules / mm3, et la charge virale moyenne était de 389 log10 copies / mL La durée de consommation d’héroïne variait de 3 mois à 28 ans Durée médiane de la consommation d’héroïne, 3 ans Quatre-vingt-sept pour cent des UDI admis au partage d’aiguilles et 99% partageant l’eau utilisée pour l’injection La prévalence globale de l’infection par le VHC parmi les UDI infectés par le VIH était de 966% IC à 95% -976% Comme le montre la figure 1, la prévalence annuelle est passée de 655% 19 des 29 UDI étaient infectés par le VHC avant 2002 à 889% 40 des 45 en 2003, à 947% 160 des 169 en 2004, à 987% 306 des 310 en 2005, et à 9862% 431 sur 437 en 2006 Il y avait une augmentation statistiquement significative de la tendance de la prévalence de l’infection par le VHC par année civile de diagnostic de l’infection à VIH P1 001, par χ2 test de tendance , Dont 55 avaient des antécédents de voyage en Chine, y compris Yunnan, Guangxi, Fujian, Sichua provinces du Hunan et du Guangdong, et 32 ​​d’entre eux voyageaient en Asie du Sud-Est, y compris la Thaïlande, la Birmanie, le Vietnam, l’Indonésie, le Cambodge, les Philippines et la Malaisie. Tous les voyageurs ont admis avoir partagé des seringues ou des appareils. quand ils étaient à l’étranger

Tableau 1View largeTélécharger la lameCaractéristiques démographiques de la population étudiéeTable 1View large slideTélécharger les caractéristiques démographiques de la population étudiée

La prévalence de l’infection au VHC par le virus de l’hépatite C chez 990 utilisateurs de drogues injectables infectés par le VIH, par année civile de diagnostic de l’infection par le VIH La prévalence globale de l’infection par le VHC parmi les UDI infectés par le VIH était de 966% IC à 95%. 976% Une augmentation significative de la tendance de la prévalence de l’infection par le VHC a été observée P1 001, par un test for2 de la tendance Figure 1Voir la grande diapositiveDivulgation de la prévalence de l’infection au VHC par le virus de l’hépatite C parmi 990 UDI Infection par le VIH La prévalence globale de l’infection par le VHC parmi les UDI infectés par le VIH était de 966% IC 95%, 952% -976% Une augmentation significative de la tendance de prévalence de l’infection VHC a été observée. ont été déterminées dans 243 des 291 échantillons aléatoires d’UDI infectés par le VIH provenant de 4 sites. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans les caractéristiques démographiques de base, y compris l’âge moyen, le sexe, la n Nombre de CD4, charge moyenne de VIH, durée médiane d’utilisation de drogues injectables et historique de voyage, entre les 291 individus dont les échantillons ont été génotypés et l’ensemble du groupe n = 990 L’absence de détection des séquences du VHC dans les 32 autres probablement attribuable à une faible charge virale dans le plasma, des insuffisances dans le stockage des échantillons ou des variations de séquence dans les régions de liaison de l’amorce. La distribution des génotypes est illustrée dans la figure 2 et résumée dans le tableau 2. échantillons, 6a 235% et 3a 202%, tandis que 1b, le génotype le plus prédominant circulant dans la population générale de Taiwan, ne représentait que 132% des échantillons. Le génotype 2b représentait 66% des échantillons, 6k 29%, 2a 16%, 6g 16% et 3b 12% étaient présents dans des échantillons provenant de seulement quelques UDI Une comparaison des caractéristiques des patients infectés par les génotypes 1, 3 et 6 du VHC avec ceux des patients infectés par les génotypes 1b et 2 a révélé que seuls les L ‘analyse de régression logistique multivariée a révélé que la durée d’ utilisation de drogues injectables a été ajustée en fonction de la durée de l ‘injection de drogues, 1047; IC à 95%, 436-2514; P & 001 et un historique de voyage vers la Chine ou l’Asie du Sud-Est ajusté OR, 565; IC à 95%, 217-1471; P & lt; 001 est demeuré statistiquement significativement associé à l’infection due aux génotypes 1, 3 et 6 du VHC, après ajustement selon l’âge, le sexe, la durée d’utilisation de la drogue injectable et l’historique de voyage 4. , et 6 mai ont été transmis de la Chine ou de l’Asie du Sud-Est à Taiwan par la voie du trafic de drogue; la route de transmission proposée est représentée à la figure 3

Figure 2View largeTélécharger une analyse génétique basée sur les séquences NS5B du virus de l’hépatite C dans des échantillons de la population étudiée n = 243 La branche horizontale a été tracée en fonction des distances génétiques correspondantes Un certain nombre de séquences NS5B de référence couramment utilisées pour classifier les génotypes du VHC ont été incluses. Les séquences NS5B du VHC dans les échantillons de la population étudiée n = 243 La branche horizontale a été dessinée en fonction des distances génétiques relatives Un certain nombre de séquences NS5B de référence couramment utilisées pour la classification du VHC les génotypes ont également été inclus et sont indiqués par leur numéro d’accession

Tableau 2View largeDownload slideDistribution des génotypes du VHC du virus de l’hépatite C parmi la population étudiéeTableau 2View largeDownload slideDistribution des génotypes du VHC du virus de l’hépatite C dans la population étudiée

Tableau 3Voir grandDownload slide Comparaison des caractéristiques des patients infectés par le virus de l’hépatite C génotypes 1, 3 et 6 du VHC avec les patients infectés par les génotypes 1b et 2Table 3View largeDownload slideComparaison des caractéristiques des patients infectés par le virus de l’hépatite C génotypes 1, 3 et 6 du VHC. patients infectés par les génotypes 1b et 2

Tableau 4View largeTélécharger une analyse de régression logistique multivariée pour les facteurs de risque d’infection par le virus de l’hépatite C, génotypes 1, 2 et 6 du VHC, comparés à ceux des génotypes 1 et 2 du VHC, parmi 243 participants facteurs de risque d’infection dus aux génotypes 1a, 3 et 6 du virus de l’hépatite C, comparés à ceux de l’infection due aux génotypes 1b et 2 du VHC, parmi 243 participants à l’étude

Figure 3View largeTélécharger la voie de transmission proposée de l’infection par le virus de l’hépatite C du VHC des génotypes 1a, 3 et 6 et l’infection par le VIH CRF07_BC de la Chine et de l’Asie du Sud-Est à Taiwan par la voie du trafic de drogues virus de l’hépatite C génotypes 1, 3 et 6 du VHC et infection à VIH CRF07_BC de la Chine et de l’Asie du Sud-Est à Taïwan par la voie du trafic de drogue

Discussion

Nous avons également démontré que les principaux génotypes du VHC circulant chez nos participants à l’étude étaient 1a représentant 292% des infections, 6a 235% et 3a 202%. Ces génotypes sont très distincts de ceux trouvés dans la population générale à Taiwan et sont rarement identifiés [23-27] Les principaux génotypes circulants du VHC étaient 1b, 2b et 2a dans le nord de Taiwan et 1b et 2a dans le sud de Taiwan. Cependant, dans notre étude sur les UDI, seulement 132% avaient une infection due au génotype 1b du VHC. Seuls quelques-uns avaient une infection due aux génotypes 2b 66% et 2a 16% La distribution des génotypes du VHC varie à la fois géographiquement et par groupe à risque [9] Aux États-Unis, les sous-types prévalents dans la population générale sont 1a et 1b; une association entre l’infection due au sous-type 1a et l’utilisation de drogues injectables a été bien documentée [28] En Europe, les types 1b et 2 sont largement distribués, en particulier dans les groupes plus âgés. génotypes 3a et 1a [29] En Asie du Sud-Est, notamment au Vietnam et en Thaïlande, les génotypes 1a, 6a et 3a sont largement distribués, et l’infection par le VHC due à ces génotypes se propage principalement par le biais du trafic d’héroïne [30, 31] le génotype 6a était présent chez ~ 30% des donneurs de sang infectés par le VHC et chez 60% des UDI infectés par le VHC [32, 33] En Chine méridionale, les génotypes 1a, 3a, 3b et 6a prédominent chez les UDI [20, 22] Cependant, le sous-type 1b est le génotype le plus répandu dans la plupart des régions de Chine [10] Les génotypes du VHC associés à l’injection sont distincts de ceux trouvés chez les individus infectés par d’autres voies En Asie, la propagation de l’infection par le VIH et les génotypes du VIH Overland sa Une étude menée par Beyrer et al [34] a rapporté 4 récentes épidémies d’infection par le VIH parmi les UDI qui semblaient être liées aux routes du trafic de drogues. La route 1 allait de la frontière orientale de la Birmanie à la province chinoise du Yunnan. Plus tard, le sous-type C Route 2 s’étendait de l’est de la Birmanie au Yunnan vers le nord et l’ouest jusqu’à la province du Xinjiang, avec un sous-type B et C et un sous-type B / C. Province du Guangxi, avec propagation du sous-type E La route 4 allait de l’ouest de la Birmanie à Manipur, avec une prédominance des sous-types C, B et E L’infection par le VHC chez les UDI pourrait être plus efficace et plus précoce que l’acquisition de l’infection par le VIH Comme les génotypes 1a, 6a et 3a du VHC sont largement répandus en Asie du Sud-Est, l’infection due à ces sous-types peut se propager dans le sud de la Chine et à l’étranger à Taiwan par le même trafic d’héroïne Les études menées par notre groupe et d’autres chercheurs ont démontré que, dans l’épidémie d’infection par le VIH à Taïwan, l’infection était transmise du sud de la Chine par la voie 2 [6, 7]. une histoire de voyage dans notre étude, 55 avaient voyagé dans les provinces sud-ouest et sud-est de la Chine et 32 ​​ont voyagé en Asie du Sud-Est tous ont admis partager des aiguilles ou des appareils d’utilisation de drogues quand ils étaient à l’étranger et à Taïwan cette durée d’utilisation de drogues injectables a été ajustée à 3 ans, 1047; IC à 95%, 436-2514; P & 001 et un historique de voyage vers la Chine ou l’Asie du Sud-Est ajusté OR, 565; IC à 95%, 217-1471; P1 001 étaient statistiquement significativement associés à l’infection par le VHC due aux génotypes 1a, 3 et 6 L’association significative de l’infection par le VHC due aux génotypes 1a, 3 et 6 avec la durée d’utilisation de la drogue suggère que l’infection due à ces génotypes Des études ont montré que l’infection due aux génotypes 1, 3 et 6 du VHC a été transmise de Chine ou d’Asie du Sud-Est à Taïwan par la voie du trafic de drogues, similaire à la propagation du VIH. CRF07_BC L’étude de l’épidémiologie moléculaire a révélé que l’infection par le VHC chez les UDVI provenait d’un vaste réseau de transmission géographiquement distinct de celui de Taïwan [6, 7]. associé à d’autres individus infectés par le VHC; cette conclusion a également été documentée dans le contexte de l’infection par le VIH En résumé, notre étude a démontré une forte prévalence de l’infection par le VHC chez les UDI infectés par le VIH à Taiwan, avec une prédominance d’infection due aux génotypes 1a, 6a et 3a. être conscient du défi de l’infection par le VHC en plus de l’infection au VIH chez les UDVI Des stratégies efficaces sont nécessaires pour prévenir l’utilisation de drogues injectables, sensibiliser les UDI en cours afin d’éviter les pratiques menant à l’infection par le VIH et le VHC. cesser l’utilisation de drogues injectables et créer des lignes directrices de traitement pour ces populations

Remerciements

Soutien financier Fondation médicale à la mémoire du Dr Deh-Lin Cheng et des Instituts nationaux de recherche en santé, Taïwan NHRI-CN-CL9604SPotentiel de conflits d’intérêts Tous les auteurs: aucun conflit