Problèmes de fabrication liés à la combinaison de différents antigènes: une perspective réglementaire

La réglementation des produits biologiques est menée dans le cadre du Code des réglementations fédérales des États-Unis CFR Ces règlements décrivent les exigences de tests cliniques et de produits pour les médicaments et les produits biologiques, ainsi que les exigences pour l’homologation de ces produits. Le Centre d’évaluation et de recherche en biologie a également publié un document intitulé Guidance to Industry qui traite de la fabrication, des essais et de l’évaluation clinique des vaccins combinés. Cependant, à mesure que la complexité du mélange des différents antigènes augmente, les défis associés Par exemple, la démonstration de la comparabilité des composants et de la consistance du lot nécessite des interactions précoces avec la Food and Drug Administration américaine. Les nombreux domaines de difficulté dans le domaine du développement de vaccins combinés soulignent la nécessité d’une réévaluation continue des documents d’orientation actuels. la mplexité des vaccins

Un vaccin combiné est constitué de ⩾ immunogènes physiquement mélangés pour former un agent biologique destiné à prévenir de multiples maladies ou maladies causées par différents sérotypes du même organisme. La « formulation » du vaccin combiné peut avoir lieu dans l’établissement de fabrication. certains composants actifs peuvent être mélangés par un fournisseur de soins de santé juste avant l’administration du vaccin combiné En ce qui concerne la réglementation des vaccins combinés, le Centre d’évaluation biologique et de recherche CBER a examiné plusieurs sections spécifiques du titre du Code Règlement CFR relatif aux produits combinés Pour les produits biologiques, le CFR d stipule que des composants actifs sûrs et efficaces peuvent être combinés si chacun des composants actifs contribue aux effets revendiqués; la combinaison des composants actifs ne diminue pas la pureté, la puissance, la sécurité ou l’efficacité des composants individuels; Lorsqu’elle est utilisée correctement, la combinaison offre une prévention ou un traitement concomitant pour des parties importantes de la population cible. Le CBER a publié un document intitulé Guidance to Industry, qui traite de la fabrication, des tests et de l’évaluation clinique de ces produits importants anxiété. vaccins combinés Nous commentons ici les considérations générales sur le développement de produits vaccinaux, ainsi que sur certaines des complications ajoutées par la fabrication du mélange complexe d’antigènes et d’additifs qui constituent un vaccin combiné.

Considérations générales pour les tests de vaccins

profil pour un produit Ces paramètres sont également des éléments clés pour démontrer la cohérence de fabrication d’un lot à l’autre. Les tests et validations / contrôles spécifiques peuvent varier selon le produit. Cependant, une documentation claire sur la qualité et l’origine des semences virales ou des stocks. et d’autres matériaux de départ; des étapes de production et des contrôles; et des tests appropriés en cours de fabrication et de libération sont des exigences communes à tous les vaccins, critiques pour évaluer la sécurité et l’efficacité des produits. Pour les vaccins combinés, ces paramètres doivent être évalués pour chacun des composants du produit. Caractérisation des semences virales et des cellules bactériennes La documentation des caractéristiques phénotypiques et génotypiques des souches est une partie intégrante de la caractérisation des semences virales et des banques de cellules bactériennes principales. Des informations importantes pourraient inclure la démonstration de réactions biochimiques, des descriptions des caractéristiques morphologiques et de croissance, l’analyse des sérotypes, la caractérisation des marqueurs de virulence. démonstration de la pureté des cultures L’établissement d’un profil détaillé des semences et des cellules mises en banque peut faciliter les changements dans le stockage ou les conditions de culture des semences, permettant une évaluation plus facile de la comparabilité dans les nouvelles conditions. Valoriser la stabilité de la construction Pour des conseils approfondis sur la caractérisation des produits fabriqués par la technologie de l’ADN recombinant, les documents Points à considérer et Conférence internationale sur l’harmonisation peuvent être utiles.Documentation des paramètres liés aux substrats cellulaires La documentation de l’identité, de la source et de l’historique de passage des cellules, ainsi que des procédures de conservation des cellules, doit être fournie. Un aspect majeur de la caractérisation des substrats cellulaires est le test des agents adventices Étant donné que le test des agents adventifs est un domaine en développement rapide, les promoteurs sont encouragés à se tenir au courant des normes actuelles pour les tests et à demander conseil au CBER sur les propositions de tests. nouvelles stratégies de test à travers les différentes étapes du développement de produitsQua Étant donné que la pureté et la qualité des matières premières peuvent grandement affecter le processus de fabrication et le produit final, la source et la caractérisation des matières premières doivent également être documentées. Cela peut généralement exiger la présentation du certificat d’analyse et la description de tout tests d’acceptation supplémentaires ou de confirmation effectués par le fabricant du vaccin Si des matériaux d’origine animale sont utilisés à n’importe quelle étape de la fabrication, de la dérivation des semences et des banques cellulaires à la formulation finale et au remplissage, Les informations concernant les tests d’anticorps monoclonaux discutés dans le document Points à Considérer peuvent fournir des indications utiles pour la prise en compte des tests d’agents adventices pour les composants utilisés dans la purification de produits, par exemple, les tests d’anticorps monoclonaux utilisés dans colonnes de purification Le matériel bovin utilisé à n’importe quel stade de fabrication doit provenir de pays certifiés par l’USDA comme étant exempts d’encéphalopathie spongiforme bovine Il est important que la liste de l’USDA ait été périodiquement mise à jour et relève de la responsabilité du fabricant. Pour rester à jour avec cette information Dans les cas où des isolats de virus, des cellules ou des composants dérivés du sang ont été utilisés dans la fabrication ou la formulation du vaccin, documentation sur la source du matériel, dépistage des donneurs, et Le dernier examen général porte sur la documentation et la fourniture à la Food and Drug Administration des États-Unis d’informations adéquates sur le procédé de fabrication et son contrôle de qualité. En particulier, une description détaillée des méthodes utilisées pendant la fabrication doit être fournie. Un organigramme complet montrant chaque étape avec ses paramètres critiques associés, par exemple, tim e, température, taille du filtre, tampon d’élution et procédures de contrôle, p. ex. pH, stérilité, SDS-PAGE, vérification de la pureté facilite l’examen de la FDA. De plus, tous les essais en cours pour la qualité et la sécurité du produit. la clairance virale et la vérification de la désintoxication ou de l’atténuation sont des exemples d’essais en cours de lot, de lot à lot, pour appuyer la sécurité des produits, ou ils peuvent être utilisés pour valider les étapes de fabrication. le processus et les critères d’acceptation du produit final peuvent être ajustés pour mieux refléter la performance du processus

Considérations spécifiques pour les vaccins combinés

t un résultat donné lors de tests de laboratoire ou d’études cliniques contrôlées Une variété de tests de puissance peut être envisagée; cependant, une caractéristique commune à tous les tests de puissance est qu’ils visent à prédire, avec plus ou moins de précision, l’efficacité clinique En outre, ils fournissent un outil utilisé dans l’évaluation de la stabilité du produit. test de provocation après la vaccination des animaux Alternativement, le test de puissance peut reposer sur la caractérisation physiochimique, comme la composition et le poids moléculaire. Le degré de précision d’un test de puissance pour prédire l’efficacité chez l’homme sera basé sur la connaissance de la maladie. Prévention Dans les cas où une compréhension complète de la pathogenèse de la maladie et des mécanismes protecteurs responsables de l’efficacité vaccinale est absente, le test d’activité est conçu pour assurer la libération de lots de vaccins présentant des caractéristiques similaires à celles montrées précédemment cliniquement efficaces. la valeur prédictive du test de puissance peut être minimisée par des tests en cours supplémentaires Une fois qu’un test d’activité a été établi pour un composant vaccinal, il est important de réévaluer la performance du test dans le contexte du vaccin combiné pour s’assurer que les antigènes, adjuvants, Les tests d’identité doivent être effectués sur le produit dans son contenant final. Le test d’identité choisi doit permettre de distinguer le produit testé de tout autre produit fabriqué dans l’établissement. peut être basé sur les caractéristiques physiques ou chimiques du produit, l’inspection des flacons par des techniques macroscopiques ou microscopiques, ou par des techniques de culture ou immunologiques En plus des tests d’identité finale du récipient, les tests d’identité pour chacun des composants actifs du vaccin combiné doivent être développés Ces derniers tests spécifiques aux composants peuvent également être requis tests de stabilité s’il n’existe pas d’autre méthode pour distinguer le produit combiné des autres produits fabriqués dans l’établissementStabilité L’établissement d’une période de datation pour un produit repose sur des données de stabilité en temps réel. des délais de stockage appropriés pour les vracs intermédiaires, s’ils ne sont pas transformés immédiatement en vrac final formulé Lors de l’établissement de la datation pour un vaccin combiné, la date d’initiation du dernier test d’activité valide pour le composant présentant la période de fabrication dans le cadre du CFR Selon le type de produit, la période de datation dans le récipient final peut également prendre en compte les temps de stockage en vrac. Les vaccins combinés peuvent présenter une situation unique en ce qui concerne les essais de stabilité et l’attribution des périodes de datation. le produit peut être «formulé» au moment de l’administration en mélangeant le permis Dans ce cas, le «vaccin combiné» n’a pas sa propre période de datation. Les seules périodes de datation assignées sont associées aux produits sous licence individuelle. Ainsi, la période de datation pour le vaccin combiné Étant donné que les tests d’activité des composants individuels ne permettent pas de prédire l’efficacité clinique du vaccin combiné, le délai maximal autorisé entre le mélange et l’administration reflète généralement le délai d’utilisation du vaccin combiné. À ce jour, la plupart des vaccins de cette nature doivent être utilisés immédiatement, dans un délai maximum prédéfini, par exemple, min admis entre le mélange et l’administration. Cohérence de fabrication Lorsque la cohérence de fabrication est démontrée, les lots de consistance sont généralement dérivé d’au moins f consécutifs lots en vrac Lors de la formulation de ces vracs, le CBER conseille que chaque lot de consistance utilise des lots en vrac d’antigènes différents ou une combinaison de lots en vrac. Idéalement, ces lots en vrac devraient être produits dans l’établissement pour être agréés; Il est important de noter que le processus de fabrication utilisé pour produire les lots de consistance doit être bien établi et inchangé entre les lots de lot de consistance et la présentation d’une demande de licence. À mesure que le nombre d’antigènes augmente dans le vaccin combiné, les fabricants sont encouragés à contacter le CBER pour discuter de l’approche pour démontrer la cohérence de la fabrication, ainsi que la formulation des lots de consistance appropriée.

Conclusions

Lorsque les vaccins combinés deviennent plus complexes, les principaux défis réglementaires deviennent évidents: Comment les fabricants peuvent-ils satisfaire aux exigences de cohérence du lot? Spécifiquement, est-il faisable d’utiliser plusieurs lots de chaque antigène pour évaluer la cohérence du lot? réponse clinique pour permettre une évaluation plus rapide de l’impact des changements de formulation et de l’augmentation du processus, ainsi que pour évaluer la compatibilité des antigènes avant utilisation en clinique. En résumé, les vaccins combinés présentent des défis uniques pour la fabrication et le développement des produits. De plus, la complexité des vaccins combinés augmente, de même que la nécessité d’interactions fréquentes avec la FDA pour éviter des études précliniques et cliniques coûteuses et non productives. Le sujet des vaccins combinés met en évidence un grand nombre de vaccins. zones de difficulté dans le la mise au point d’un vaccin combiné et souligne la nécessité d’une réévaluation continue des documents d’orientation actuels pour faire face à la complexité croissante des vaccins.

Remerciements

Nous remercions les Drs Karen Goldenthal et Bruce Meade pour leur critique et leurs commentaires sur l’article dans le manuscript