Prophylaxie antirétrovirale à base d’inhibiteurs de protéase pendant la grossesse et le développement de la pharmacorésistance

Contexte Le but de cette étude était de déterminer le développement d’une pharmacorésistance chez les femmes enceintes recevant une prophylaxie antirétrovirale à base d’inhibiteurs de la protéase pour la prévention de la transmission mère-enfant du virus de l’immunodéficience humaine VIHMéthodes Femmes enceintes infectées par le VIH sans indication maternelle d’antirétroviraux Les tests de résistance génotypique ont été réalisés avant l’instauration de la prophylaxie antirétrovirale et ont été répétés – semaines après l’arrêt du traitement antirétroviral au moment de l’accouchement. Résultats Quarante femmes enceintes infectées par le VIH Les centres de contrôle et de prévention des maladies A ou A ont été inclus. ont reçu un traitement antirétroviral comprenant soit du lopinavir à dose fixe / ritonavir n = ou du saquinavir boosté par le ritonavir n = et un squelette composé d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse La durée moyenne du traitement antirétroviral était de plusieurs semaines, – semaines Des mutations de n patients non nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse résistance, KN; Dans notre étude, aucune mutation de résistance cliniquement significative n’a été mise en évidence chez les femmes enceintes recevant un traitement antirétroviral à base d’inhibiteurs de la protéase à court terme pour la prophylaxie de la transmission mère-enfant du VIH. les options sont donc conservées

Donner un traitement antirétroviral hautement actif aux femmes enceintes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine L’infection par le VIH s’est avérée très efficace pour réduire la transmission mère-enfant du VIH , et est devenue une partie importante des directives périnatales dans le monde entier. Il est bien connu que la prophylaxie antirétrovirale périnatale avec la névirapine peut entraîner l’émergence de mutations de résistance spécifiques qui peuvent persister et En outre, le développement de mutations de résistance peut rendre la prévention de la TME moins efficace Le développement de mutations de résistance devrait être moins fréquent chez les femmes recevant une thérapie antirétrovirale combinée, par rapport à la monothérapie, en raison d’une suppression plus efficace de la charge virale. Néanmoins, Lyons et al ont montré que Cependant, toutes les femmes ayant une résistance aux antirétroviraux dans l’étude avaient suivi un traitement contenant de la névirapine. Le but de notre étude était de déterminer l’émergence de mutations de résistance cliniquement pertinentes chez les femmes enceintes. avec une infection par le VIH qui recevaient un traitement antirétroviral à base d’inhibiteur de protéase à base d’IP pour la prévention de la TME

Matériaux et méthodes

Population de patients et collecte d’échantillons; Les femmes enceintes infectées par le VIH qui répondaient aux critères de la prophylaxie antirétrovirale de la TME selon les recommandations germano-autrichiennes pour le traitement anti-VIH pendant la grossesse et chez les nouveau-nés exposés au VIH dquo; ont été recrutés prospectivement dans les départements d’obstétrique des hôpitaux universitaires allemands de Berlin et de Munich de janvier à septembre. Seules les femmes n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral – hormis la prophylaxie par transmission périnatale lors d’une grossesse précédente – ont été incluses. Au cours de la grossesse, tous les patients ont été informés de l’importance de l’observance thérapeutique ainsi que des effets indésirables possibles. La charge virale et les paramètres immunologiques ont été surveillés toutes les semaines. Le protocole d’étude a été approuvé par le comité d’éthique local des deux hôpitaux, et le consentement écrit a été obtenu de tous les participants. Les procédures étaient conformes aux normes éthiques du comité responsable de l’expérimentation humaine et de l’Helsinki Decla ration de, telle que révisée dans la mesure de la charge virale; L’amplification en point final et la réaction en chaîne par polymérase en temps réel ont été réalisées en format automatisé sur COBAS Amplicor, COBAS Taqman Roche Diagnostics et F Hoffmann-La Roche et mrt instruments Abbott Laboratories avec utilisation des tests correspondants. / mL, et la gamme linéaire est de à imes; copies / mL La performance des deux tests en termes de sensibilité et de spécificité a été rapportée comme étant comparable Tests de résistance génotypique; Des tests de résistance génotypique ont été réalisés avant l’instauration du traitement antirétroviral et lors d’une visite post-partum, – semaines après l’arrêt du traitement à l’accouchement. L’acide nucléique viral a été extrait du citrate ou du plasma avec EDTA Le gène protéase complet et la moitié amino-terminale Pour l’interprétation de la résistance des séquences, HIV-GRADE a été utilisé Plusieurs autres algorithmes d’interprétation de résistance ont été utilisés pour la comparaison et la validation ANRS , Rega , Stanford , et GenoPheno De plus, une analyse phylogénétique pour la confirmation du sous-type appliquant le progiciel Vector NTI Suite a été effectuée. Toutes les séquences prototypes de chaque sous-type ont été dérivées de la base de données Los Alamos. B sous-types l’affectation a été réalisée sur la base de l’analyse phylogénétique plus fiable

Résultats

Quarante femmes enceintes infectées par le VIH répondaient aux critères d’inclusion Les caractéristiques démographiques et liées au VIH des patients avant le traitement sont présentées dans le tableau. Figure La charge VIH avant l’instauration de la prophylaxie antirétrovirale, au moment de l’accouchement et pendant la période postpartum. avaient reçu un traitement antirétroviral pour la prophylaxie de la TME lors d’une grossesse précédente Deux d’entre eux avaient reçu uniquement de la zidovudine, avaient reçu un traitement combiné à base de lopinavir et avaient reçu un traitement avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Table View largeTélécharger slideCaractéristiques démographiques du virus de l’immunodéficience humaine Mères infectées par le VIHTable View largeTélécharger slideDonnées démographiques des mères infectées par le VIH et immunodéficientes au VIH

Figure View largeTélécharger la charge virale des femmes enceintes infectées par le VIH de type immunodéficience humaine à différents momentsFigure View largeDownload slideDurée virale des femmes enceintes infectées par le VIH de type immunodéficience humaine à différents moments

Figure Voir grandDownload slideSubtype distribution n = Figure Voir grandDownload slideSubtype distribution n = La durée moyenne du traitement antirétroviral pendant la grossesse était de plusieurs semaines, semaines Toutes les femmes ont reçu un traitement antirétroviral à base d’IP commençant à un intervalle moyen de semaines, soit avec lopinavir à dose fixe / ritonavir n = ou saquinavir boosté par le ritonavir n = L’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse était soit zidovudine à dose fixe / lamivudine n = soit ténofovir / emtricitabine n = La charge virale au moment de l’accouchement n’était pas disponible chez la femme ; Chez toutes les autres femmes, la charge virale était de μ copies / mL moyenne, copies / mL; Le nombre moyen de CD à l’accouchement était de 1/100 μL / μL. Le test de résistance aux cellules / μL de résistance avant l’initiation du traitement a révélé une mutation de résistance primaire dans les cellules. segment de transcriptase inverse KN associé à la résistance à la névirapine Cette femme n’avait pas reçu de médicament antirétroviral avant la grossesse. Chez une autre patiente naïve de traitement antirétroviral, des mutations de la séquence protéase associées à la résistance au saquinavir GV ont été observées. la susceptibilité aux différents médicaments antirétroviraux Le Tableau 1 de ces patients, qui présentait l’insertion D, pouvant être associée à une diminution de la sensibilité à divers IP, avait reçu une prophylaxie antirétrovirale à base de lopinavir lors d’une grossesse précédente.

Diapositives de résistance primaire avec une sensibilité réduite au médicament et des mutations accessoires avec des effets mineurs sur l’activité du médicament détectés avant le test de prétraitementTable View largeTélécharger des diapositives de résistance primaire avec une sensibilité réduite au médicament et des mutations accessoires avec des effets mineurs sur l’activité médicamenteuse détectés avant le test de résistance répété chez les femmes à – semaines post-partum moyen, semaines Malheureusement, les femmes ont été perdues de suivi; Au moment de la visite post-partum, la charge virale moyenne était de: était des cellules / μL gamme, – cellules / μL Aucune nouvelle mutation de résistance primaire n’a été détectée dans la séquence de la transcriptase inverse ou de la protéase

Discussion

Des mutations de résistance primaire ont été observées chez seulement des femmes chez lesquelles des tests de résistance génotypique ont été réalisés avant et après l’accouchement. Cependant,% des femmes étaient déjà exposées aux antirétroviraux au moment de l’inclusion dans l’étude. la publication sur les mutations détectées et le schéma thérapeutique utilisé chez ces femmes, rendant difficile toute conclusion sur une classe particulière de médicaments antirétroviraux. Kakehasi et al. ont publié une étude de cohorte prospective incluant des femmes infectées par le VIH recevant de la zidovudine, lamivudine. Le nelfinavir, un IP non boosté, n’est plus considéré comme un médicament de première intention pour le traitement des patients infectés par le VIH, en raison de son infériorité par rapport à l’infection par le nelfinavir. les IP boostés par le ritonavir Il faut néanmoins garder à l’esprit que plus de données Cependant, il existe suffisamment de rapports sur l’utilisation de certains inhibiteurs de la protéase du ritonavir plus récents, tels que le lopinavir et le saquinavir, pour les considérer comme étant sans danger chez les femmes enceintes et efficaces chez les femmes enceintes. prévention de la TME Les mutations de résistance primaire détectées chez les patients avant traitement conduisant à une résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et au saquinavir, ainsi qu’aux participants présentant une sensibilité réduite préexistante, soulignent l’importance des tests de résistance comme routine pendant la grossesse avant le début d’un traitement antirétroviral et / ou d’une prophylaxie MTCT D’autres études confirment cette tendance à augmenter la prévalence de la pharmacorésistance chez les femmes enceintes séropositives naïfs au traitement , et les rapports de cas démontrent la transmission verticale des souches virales résistantes. Une limite de notre étude était la petite taille de l’échantillon. Il est possible qu’un plus grand échantillon Il se peut que le nombre de femmes incluses dans notre étude soit suffisant pour montrer que l’émergence de mutations de résistance est moins probable chez les femmes enceintes recevant un traitement à base d’IP pour la prophylaxie de la TME que chez les patients recevant un traitement à base de névirapine Néanmoins, une étude comparative directe serait nécessaire pour étayer nos résultats. En outre, le test de résistance génotypique ne détecte que les mutations présentes dans au moins% -% de la population virale entière . la découverte de mutations dans les populations minoritaires a une valeur limitée Nos résultats pourraient aussi être influencés par le fait que le test génotypique n’était effectué qu’une fois toutes les semaines après l’arrêt du traitement. Eshleman et al ont montré une différence significative entre les mutations jours et à nouveau – semaines après la dose unique de névirapine. Ils ont trouvé des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les auteurs ont attribué leurs découvertes à des mutations de résistance à l’évanouissement YC et / ou à une émergence lente KN Dans notre étude, les mutations étaient significatives en% des femmes à un ou deux moments, mais les jours après l’accouchement. Cependant, la signification clinique de ces mutations de résistance pour le futur traitement antirétroviral reste incertaine. Lockman et al n’ont trouvé aucune augmentation du taux de mutations virologiques. échec chez les femmes recevant des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse après une seule dose de péruvartum de névirapine si le traitement a été débuté à & gt; L’adhésion n’a pas été systématiquement évaluée dans notre étude, mais toutes les femmes ont été conseillées à chaque visite. Comme tous les participants avaient une charge virale de μ copies / ml à la livraison% eu μ copies / ml, une adhérence acceptable semble probable. L’étude a montré que dans un groupe de femmes enceintes sans indication maternelle pour un Nous concluons donc que chez ces femmes, toutes les options pour un traitement antirétroviral futur sont préservées. La sélection des antirétroviraux pendant la grossesse dépend de nombreux facteurs, tels que l’efficacité, les effets indésirables spécifiques, la sécurité et la disponibilité Une préoccupation majeure est t il augmente le risque d’accouchement prématuré chez les femmes recevant des inhibiteurs de la protéase pendant la grossesse Bien que les avantages et les inconvénients possibles de chaque traitement doivent être soigneusement pesés, un traitement prophylactique à base de PI peut prévenir l’apparition de mutations de résistance.

Remerciements

Nous remercions tous les patients qui ont participé à cette étude Conflits d’intérêts potentiels; Tous les auteurs: pas de conflits