Résultats précoces à des mois de traitement intermittent par la clarithromycine, y compris les schémas posologiques pour une maladie pulmonaire due à un complexe de Mycobacterium avium

Nous avons initié un essai prospectif non comparatif de traitement de la maladie pulmonaire due au complexe Mycobacterium avium MAC chez des patients immunodéprimés par le virus de l’immunodéficience humaine, avec un régime de clarithromycine en mg, rifabutine – mg et éthambutol en mg / kg par semaine. Douze% ont été perdus de vue et% ont développé une intolérance à la clarithromycine. Les patients restants ont terminé les premiers mois de traitement. Les expectorations de ces patients ont été converties en négatives Lorsque les résultats ont été comparés aux taux de réponse des expectorations au cours des mois précédents. Un traitement comprenant de la clarithromycine et des schémas thérapeutiques comprenant des temps intermittents par semaine Azithromycine avec les mêmes médicaments, aucune différence dans les réponses au traitement n’était évidente Les effets indésirables liés à la rifabutine étaient un problème majeur et diminuaient le pourcentage de patients. L’administration intermittente de clarithromycine par semaine semble être aussi efficace que l’administration quotidienne dans la conversion des expectorations dans la maladie pulmonaire MAC

L’introduction d’agents antimicrobiens plus puissants, tels que les nouveaux macrolides et la rifabutine, avec des demi-vies intracellulaires et tissulaires relativement longues, a soulevé la possibilité d’un traitement intermittent comme prophylaxie de la maladie MAC disséminée de Mycobacterium avium ou d’une maladie pulmonaire disséminée ou pulmonaire. Des études récentes ont montré que l’administration d’azithromycine une fois par semaine est efficace pour prévenir la maladie de Mavium disséminée chez les patients atteints d’une maladie à VIH avancée et que Lundi, mercredi et vendredi, l’azithromycine semble aussi efficace que les régimes quotidiens de MAC chez les patients séronégatifs Aucune étude similaire n’a été rapportée avec la clarithromycine. La thérapie intermittente offre plusieurs avantages potentiels par rapport à la thérapie quotidienne, y compris la réduction des coûts et le potentiel de direct Les effets secondaires médicamenteux restent également un problème majeur dans le traitement de la maladie pulmonaire MAC, et pour un pourcentage de patients, la posologie d’au moins un médicament oral est altérée ou arrêtée pendant un traitement quotidien par macrolide-y compris par voie orale Nous avons entrepris un essai monocentrique, ouvert, non comparatif et prospectif du traitement de la maladie pulmonaire MAC avec un traitement comprenant de la clarithromycine par semaine. Nous avons cherché à déterminer si un traitement trois fois par semaine produirait des résultats similaires à ceux précédemment rapportés. les essais suivants d’un traitement quotidien par un traitement comprenant de la clarithromycine ou comprenant des périodes d’azithromycine par semaine, qui a été effectué dans le même établissement dans une population de patients démographiquement similaires et avec les mêmes médicaments d’accompagnement

Méthodes

, habituellement les lundi, mercredi et vendredi En outre, les patients ont reçu des médicaments d’accompagnement, y compris l’éthambutol mg / kg et la rifabutine – mg; en général, mg pour le poids corporel & lt; kg et mg pour le poids corporel & gt; Les patients ont été encouragés à prendre tous les médicaments avec un repas et ont reçu des instructions sur la façon de prendre les médicaments par un coordinateur d’étude. Les patients et les aidants familiaux ont été encouragés à acheter des piluliers étiquetés. prendre les médicaments Les médicaments devaient être administrés jusqu’à ce que les patients soient négatifs pendant plusieurs mois. Les résultats du traitement pour les premiers mois de ce traitement sont rapportés. Frottis et cultures de l’AFB En général, des prélèvements quotidiens d’expectoration ont été recueillis lors de l’étude. Toutes les semaines pendant le traitement Les échantillons d’expectoration ont été décontaminés avec de la soude N-acétyl-L-cystéine NALC / NaOH par des méthodes de routine Les frottis BAFF semi-quantitatifs ont été réalisés avec un grossissement de ×, comme décrit ailleurs. agar et sur milieu BACTEC B Becton-Dickinson, Cockeysville, MD Les cultures dans des milieux solides ont été quantifiées à partir de [Pour les patients dont les échantillons initiaux d’expectoration étaient contaminés par des bactéries, en particulier Pseudomonas aeruginosa, les échantillons suivants ont été traités initialement avec NALC / NaOH, puis traités une seconde fois avec de l’acide oxalique . identifié comme MAC par l’utilisation d’une sonde d’acide nucléique commerciale AccuProbe; GenProbe, San DiegoSputum conversion a été définie par des cultures négatives consécutives à la fois dans les milieux solides et BACTEC, avec le temps de conversion considéré comme la date du premier des résultats négatifs de la culture des expectorations Une réponse microbiologique définie était une réduction du nombre de colonies dans les expectorations successives cultures, de ou vers ou colonies dénombrables Des diminutions moins importantes du nombre de colonies ont été considérées comme représentant une amélioration sans conversion des expectorations, alors qu’aucun changement du nombre de colonies n’a été considéré comme un manque de réponse. Le pourcentage de patients dans chacune de ces catégories a été enregistré. test Un isolat de prétraitement de MAC et d’isolats sélectionnés récupérés pendant le traitement a été testé pour la sensibilité à la clarithromycine par microdilution en bouillon avec des dilutions de médicament dans le bouillon Mueller-Hinton supplémenté en cations avec% d’acide oléique, de l’albumine dextrose et des semaines d’incubation. décrits ailleurs Les isolats ont été considérés comme des macrolides- si la CMI était ≥ 1 μg / mL et résistante aux macrolides si la CMI était ≥ μg / mL. Chaque isolat était congelé à – ° C pour des besoins futurs. Tolérance de drogue et tests de sécurité Les patients ont été interrogés sur les problèmes et les symptômes surtout gastro-intestinaux. Les patients ont été encouragés à continuer à prendre des médicaments malgré des effets indésirables, et les médicaments ont été retirés en dernier recours. Les tests d’innocuité en laboratoire consistaient en des déterminations de base des valeurs suivantes: enzymes hépatiques Les niveaux d’enzymes hépatiques et de globules sanguins complets ont été déterminés à des intervalles mensuels pendant des mois. Les taux d’enzymes hépatiques ont été considérés comme anormaux s’ils augmentaient pendant le traitement à deux fois les limites supérieures. de normale si les valeurs de base étaient normales ou à deux fois le b La rifabutine a été retirée si la numération leucocytaire était inférieure à × / mm, la numération granulocytaire absolue inférieure à × / mm, ou la numération plaquettaire inférieure à × / mm. L’acuité visuelle et la discrimination rouge-vert ont été testées à Dans ce dernier cas, l’éthambutol a été retiré et l’ophtalmologiste du patient a été consulté Patients incapables de tolérer la rifabutine en raison de la fièvre, des frissons, des nausées, des vomissements ou de la leucopénie Les patients incapables de tolérer la rifamycine ou l’éthambutol ont été exclus de l’étude. Les patients incapables de tolérer mg de clarithromycine ont vu leur dose diminuer à mg. Les patients incapables de tolérer mg de clarithromycine ont été retirés de l’étude. ± SD Comparaison des caractéristiques entre patients avec et sans conversion d’expectoration Comparaison des résultats de culture pour les répondeurs et les non-répondeurs avant et à la fin du traitement et comparaison des résultats avec les groupes de traitement antérieurs à l’azithromycine et à la clarithromycine au bout de plusieurs mois. ont été effectuées avec l’analyse de χ et le test exact de Fisher avec la correction de Yates pour de petites tailles d’échantillon. L’importance a été déterminée à P ≤

Résultats

Patients Cinquante-neuf patients, hommes et femmes, âge moyen ± SD, ± ans, ont été inclus dans l’étude. Leur âge, leur sexe et le type de maladie clinique sont listés dans les tableaux et il n’y avait pas de différences significatives entre les intentions de traitement. la population, les patients qui ont complété des mois de traitement, et les patients exclus parce qu’ils n’ont pas complété des mois de traitement

Table View largeTélécharger slideSubgroupes de patients dans la clarithromycine fois par semaine trialTable Voir grandDownload slideSubgroups de patients dans les temps de clarithromycin par semaine

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients inscrits à la clarithromycine fois par semaine pour une maladie pulmonaire due à un complexe de Mycobacterium aviumTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients inscrits à la clarithromycine fois par semaine pour une maladie pulmonaire due au complexe Mycobacterium aviumThérapie et tolérance aux médicaments Dix-huit patients%, les hommes et les femmes ont indiqué un âge ± SD, ± ans n’ont pas complété les mois de traitement Douze% ont été non adhérents au régime et / ou aux visites cliniques et / ou ont été perdus de vue Les expectorations de ces patients sont devenues négatives avant leur chute de l’étude Six patients% avaient des effets secondaires intolérables, généralement des éruptions cutanées ou des symptômes gastro-intestinaux, liés à la clarithromycine et ont donc été retirés de l’étude.Les patients restants%, hommes et femmes moyenne ± SD, ± années terminées les premiers mois de traitement. quatre de ces patients% étaient des fumeurs actuels ou récents Cinq des patients% ont eu besoin de publicité augmentation de la dose de clarithromycine à mg fois par semaine, et a nécessité une diminution à mg fois par semaine Quatre de ces patients ont pesé & lt; Dix-sept patients% ont nécessité une diminution de la dose de rifabutine en raison d’effets indésirables intolérables, habituellement des symptômes gastro-intestinaux ou musculo-squelettiques, alors que les patients avaient des effets indésirables suffisamment graves pour nécessiter le remplacement de la rifampicine par la rifampicine. l’éthambutol ou a nécessité une diminution de la dose. Treize patients inclus dans l’étude ont arrêté le traitement par la clarithromycine ou la rifabutine, en raison d’effets indésirables liés au médicament. En outre, des patients ont eu besoin d’une diminution de la clarithromycine ou de la rifabutine Effets indésirables liés au médicament Cette incidence des événements indésirables liés au médicament n’a pas été significativement différente de celle rencontrée avec les mêmes médicaments lors d’une administration quotidienne Pour les patients%, hommes et femmes ± SD, ± ans, incluant% fumeurs actuels ou anciens, la conversion des expectorations en négatif est survenue dans les premiers mois de Rapy Cela incluait% de patients avec une maladie nodulaire / bronchiectasie principalement visible sur une radiographie thoracique et% de patients avec une maladie fibrocavitaire du lobe supérieur P & gt; Trente et un patients n’avaient reçu aucun traitement antérieur significatif contre MAC, mais les expectorations de% de ces patients sont devenues négatives, alors que la conversion des expectorations est survenue chez seulement% des patients avec un traitement antérieur significatif. P & gt; Tous les patients% dont les expectorations sont devenues négatives ont eu une amélioration symptomatique, incluant une diminution de la production de toux et d’expectoration. En outre, tous ces patients ont eu une amélioration radiographique Pour les patients qui ont complété des mois de traitement, les expectorations ne se sont pas sex-ratio, ou type de maladie pulmonaire chez les patients dont les expectorations ont converti Trois de ces patients répondaient aux critères d’amélioration sans conversion des expectorations Sept des patients% dont les expectorations ne se convertissaient présentaient une amélioration symptomatique, avec une diminution de la toux et de l’expectoration. Amélioration Les patients sans amélioration symptomatique n’avaient pas de changement radiographique Il n’y avait pas de différences significatives dans la réponse clinique entre les patients avec ou sans réponse microbiologique. Le taux de conversion des expectorations avec le régime intermittent clarithromycine n’était pas statistiquement différent des taux de conversion ltidrug clarithromycin-y compris le régime% ou pour un azithromycin intermittent-y compris le schéma de multidrogue% table

Tableau View largeTélécharger les taux de conversion par mois avec la clarithromycine par semaine, comparé à ceux des essais sur le même site d’étude utilisant l’azithromycine par semaine ou de la clarithromycine par jour avec les mêmes médicaments compagnons. Comparaison avec ceux des essais sur le même site d’étude qui a utilisé quotidiennement de l’azithromycine ou de la clarithromycine avec les mêmes médicaments compagnons. Tests de susceptibilité Trois des patients avaient des isolats résistants à la clarithromycine à l’inclusion et ont été exclus de l’étude Aucune des souches isolées n’a développé de résistance à la clarithromycine. la période d’étude de -mois

Discussion

Le régime incluant la rifabutine a été associé moins fréquemment à la clarithromycine et à l’éthambutol avec l’émergence d’isolats de MAC résistants aux macrolides et à la clarithromycine par rapport à la maladie pulmonaire MAC, qui survient habituellement chez les patients fragiles. Chez les patients âgés, il serait intéressant d’étudier l’efficacité d’un traitement par clarithromycine et éthambutol sans rifamycine, en particulier la rifabutine, qui devrait être plus facile à tolérer pour les patients. Le clinicien doit être informé qu’un tel essai n’a jamais été réalisé chez des patients La maladie pulmonaire MAC et l’éthambutol seul peuvent être insuffisants pour prévenir le développement de la résistance à la clarithromycine, en particulier chez les patients présentant une maladie cavitaire du lobe supérieur et un grand nombre d’organismes. Nous estimons que ce traitement médicamenteux ne devrait pas être utilisé. cette dernière situation, jusqu’à ce qu’il soit étudié par un essai clinique L’absence de tout traitement contre la maladie MAC résistante aux macrolides fait du développement de cette résistance un problème clinique majeur, peut-être insurmontable. Pour les patients qui ont complété des mois de traitement, la conversion des expectorations en négatif n’a pas eu lieu. Etant donné qu’aucun de ces patients n’a reçu ses médicaments par un traitement directement observé, la non-observance du traitement ne peut pas être exclue comme cause de l’échec du traitement, bien que cela semble une explication improbable dans tous les cas Comme dans les études précédentes, nous n’avons pas pu identifier de différence significative entre les échecs thérapeutiques et les réponses en fonction de la sévérité de la maladie à la présentation [,,] Comme nous l’avons précédemment observé, le groupe d’un traitement antérieur par MAC avec ou sans macrolide n’ayant pas d’effet sur la sensibilité MAC in vitro Les expectorations sont devenues négatives pour seulement% des patients ayant eu un traitement antérieur, c’est-à-dire pendant ≥ mois mais pour% de ceux n’ayant pas reçu de traitement antérieur. Cette différence n’a pas atteint de signification statistique dans cette étude. essais de traitement de MAC pulmonaire, quel que soit le régime macrolide inclus [,,,], et une différence statistiquement significative dans ces études Cette observation peut indiquer que certains de ces patients ont des facteurs non identifiés, y compris une non-adhésion possible Vaincre les macrolides, y compris les schémas thérapeutiques Un traitement intermittent efficace contre les MAC est important pour plusieurs raisons énumérées ailleurs Peut-être le plus important, les schémas incluant des macrolides sont chers et une thérapie intermittente pourrait réduire considérablement le coût de ces traitements. typiquement sont administrés pendant – mois Par exemple, le coût d’acquisition à notre pharm En revanche, le coût d’acquisition de la pharmacie pour des doses de clarithromycine mg, mg de rifabutine mg, par an, par semaine, par dose de clarithromycine mg / j, mg / jour de clarithromycine et mg / jour d’ethambutol. De toute évidence, la différence de coût de détail pour le patient serait beaucoup plus grande Le coût élevé de ces régimes de traitement est au moins aussi important que leur toxicité potentielle comme une barrière pour leur utilisation répandue pour les personnes atteintes d’une MAC pulmonaire. Des études dans notre institution ont montré que ~% des patients atteints de MAC souffrent d’une maladie cavitaire du lobe supérieur, une forme de maladie souvent identifiée chez les hommes alcooliques Une administration intermittente permettrait également d’éliminer la non-adhérence comme un mécanisme d’échec thérapeutique. est également possible que la thérapie intermittente avec un régime clarithromycin-compris aura l’utilité pour la gestion de la maladie disséminée de MAC L’azithromycine donnée une fois par semaine est efficace comme t Le traitement de la maladie MAC disséminée et les avantages indiqués ci-dessus pour le traitement intermittent de la maladie pulmonaire MAC sont également pertinents pour la MAC disséminée En raison de sa longue demi-vie et de sa concentration dans les phagocytes et les tissus, la clarithromycine traitement intermittent à long terme des infections chroniques, comme les maladies mycobactériennes Bien que nous ne les ayons pas comparés directement, nous avons constaté que les schémas thérapeutiques à la clarithromycine, qu’ils soient quotidiens ou intermittents, sont associés de façon toujours meilleure, mais pas toujours statistiquement taux de conversion des expectorations significativement différent de celui des schémas incluant l’azithromycine Une comparaison directe récente des régimes clarithromycine et azithromycine inclus dans le traitement de l’infection MAC disséminée chez les patients atteints du SIDA a démontré une efficacité supérieure du schéma clarithromycine Les conséquences à long terme observations sur le traitement de la maladie pulmonaire MAC sont pas clair