Scedosporium prolificans Ostéomyélite chez un enfant immunocompétent traité avec un agent novateur, Hexadecylphospocholine miltefosine, en association avec la terbinafine et le voriconazole: un cas

Nous avons décrit une fillette qui a eu plusieurs fractures dans un accident impliquant un équipement agricole. Elle a développé une ostéomyélite du bassin pelvienne, une arthrite septique de la hanche et une myosite des muscles adjacents. L’infection a progressé malgré un débridement chirurgical et une consolidation des articulations. avec% de polyhexaméthylène biguanide; traitement antifongique par la caspofungine, la terbinafine et le voriconazole; et une thérapie adjuvante avec interféron-α Une résolution progressive a été obtenue après l’ajout d’un nouvel agent, l’hexadécylphospocholine miltefosine, et la continuation de la terbinafine et du voriconazole Ceci est le premier rapport de l’utilisation de la miltéfosine comme agent antifongique dans la prise en charge S prolificans

Observation Une jeune fille immunocompétente, en bonne santé, est tombée dans une moissonneuse-batteuse en octobre, subissant de multiples blessures, dont une fracture ouverte de l’aile iliaque droite du bassin. Des échantillons chirurgicaux de la crête iliaque droite ont développé des souches de Bacillus cereus, Klebsiella oxytoca , Enterobacter cloacae, Leclercia adecarboxylata, Streptococcus viridans, Mycobacterium fortuitum et Fusarium incarnatum Elle a été traitée avec de la vancomycine, de l’imipénème, de la ciprofloxacine et du voriconazole et a été sortie de l’hôpital en octobre, recevant de la ciprofloxacine. Deux semaines plus tard, elle est revenue avec une douleur intense dans la hanche droite, un nombre de neutrophiles neutrophiles, × cellules / L, un taux de sédimentation érythrocytaire de mm / h et une protéine C-réactive niveau de mg / L IRM de la hanche et du bassin a montré une luxation de l’articulation de la hanche droite secondaire à un épanchement septique, signe d’ostéomyélite Elle a subi une arthrotomie, un drainage du pus et un débridement. La hanche a été réduite et a subi une attelle en abduction. Méropénem, ​​ciprofloxacine, et, en raison de l’isolement précédent des espèces Fusarium, amphotéricine liposomale B AmBisome Culture du pus a augmenté Scedosporium prolificans qui était résistant à l’amphotéricine B MIC, mg / L, -flucytosine MIC, & gt; mg / L, fluconazole MIC, & gt; mg / L, MIC itraconazole, & gt; mg / L, Cic de kétoconazole, mg / L, et voriconazole CMI, mg / L et qui était moyennement sensible à la terbinafine CMI, mg / L Synergie a été démontrée avec la concentration inhibitrice fractionnelle combinée terbinafine et voriconazole, μg / mL, mais pas avec la terbinafine et En décembre, l’amphotéricine B, le méropénem et la ciprofloxacine ont cessé, et le voriconazole à la dose de mg / kg toutes les h pour h, puis à mg / kg toutes les h ainsi que la terbinafine à raison de mg par jour ont été éliminés. Six jours plus tard, l’IRM montrait un gros phlegmon inflammatoire articulaire de la hanche avec de nouveaux changements érosifs impliquant le cotyle droit et la tête fémorale. Les changements inflammatoires marqués dans le muscle psoas-iliaque et les muscles fessiers étaient inchangés. d’infection Caspofungin à mg / m tous les jours et IFN-α à × U / m fois par semaine ont été ajoutés

épanchement articulaire Dans l’épanchement articulaire, il existe des zones d’intensité réduite du signal, qui peuvent être dues au pus ou au sang. Oedème médullaire osseux dans la tête et la partie proximale du fémur droit Il existe un œdème de la moelle osseuse acétabulum et os iliaque droit adjacent, avec destruction du cortex Les tissus sous-cutanés sus-jacents démontrent également une amélioration Dans le bassin il y a hypersignal et renforcement des muscles iliopsoas, obturator internus, piriformis et obturator externus droit Les ganglions lymphatiques sont visibles dans le canal inguinal droit , iliaque interne, et les ganglions lymphatiques paravertébrales Il n’y a pas de preuve de collection intrapelvique Incidemment, la vessie est pleineFigure View largeDownload diapositive pondérée coronale A et axiale B images de l’IRM pelvienne avec gadolinium, à partir de Novembre Les images montrent une dislocation de l’articulation de la hanche droite, avec la tête du fémur déplacée de manière supéro-latérale par un épanchement articulaire modéré à L’épanchement articulaire est également visible à l’intérieur de la tête et de la diaphyse proximale du fémur droit. Il existe un œdème de la moelle osseuse touchant le toit de l’acétabulum droit et adjacent à droite. os iliaque, avec destruction du cortex Les tissus sous-cutanés sus-jacents démontrent également une amélioration Dans le bassin il y a hyperintensité et amélioration des muscles iliopsoas, obturator internus, piriformis et obturator externus droit Les ganglions lymphatiques sont vus dans le droit inguinal, iliaque interne, et les ganglions lymphatiques paravertébraux Il n’y a pas de preuve de la collecte intrapelvienne Incidemment, la vessie est pleine Il y avait une préoccupation considérable sur le pronostic du patient, en particulier que sa maladie était mortelle sans débridement radical amputation post-amputation; cependant, cette option de traitement n’était possible que si une marge chirurgicale claire pouvait être atteinte en démontrant que les ganglions lymphatiques iliaques et paravertébraux élargis n’étaient pas infectés. En décembre, elle a subi une intervention chirurgicale pour réduire la quantité de tissu infecté et mort. marge Le pus reconstitué dans la hanche droite a été drainé; l’os nécrotique infecté, le cartilage et la capsule articulaire ont été réséqués de l’aile iliaque et de l’articulation de la hanche; et l’articulation de la hanche a été lavée avec% polyhexaméthylène biguanide Plusieurs muscles macroscopiquement impliqués autour de la hanche droite ont été partiellement réséqués, y compris l’iliacus, rectus femoris, gluteus medius, et Sartorius S prolificans a été cultivé à partir des muscles excisés, os et capsule pas de spécimens de biopsie provenant du muscle psoas ou des ganglions lymphatiques iliaques internes, ce qui indique qu’une marge chirurgicale était réalisable en vue de la maladie progressive, l’hexadécylphospocholine miltefosine; Zentaris, un médicament oral antileishmanial ayant une activité antifongique in vitro contre certaines levures et champignons filamenteux, y compris S prolificans , a été testé pour son activité contre l’isolat du patient et a donné une CMI et une concentration fongicide minimale de mg / L de miltefosine a été ajoutée en décembre à mg / kg / jour, la dose recommandée pour le traitement de la leishmaniose viscérale L’IRM répétée en janvier a montré une réabsorption de liquide dans l’articulation de la hanche, qui se poursuivait le long de l’os iliaque. articulation, et la plaie a été laissée ouverte Lavage de l’articulation de la hanche avec polyhexaméthylène biguanide et l’emballage de la plaie ouverte ont été effectuées fois par semaine pendant des semaines S prolificans a été cultivé à partir des journées fluides articulaires après l’addition de miltefosine avec une plaie granuleuse ouverte, en prenant de la terbinafine en mg et en mg tous les deux jours, du voriconazole à la dose de mg / kg s, – mg / L, et miltefosine à mg / kg / jour divisés par jour La nausée induite par la miltéfosine était contrôlée par des doses quotidiennes divisées et l’utilisation de l’ondansétron. Les mois suivants, la vaste plaie ouverte de la hanche droite était contrôlée par des pansements quotidiens. guéri par intention secondaire Le taux de sédimentation érythrocytaire est tombé de à mm / h, le taux de protéine C-réactive est tombé à mg / L, et le patient s’est amélioré tout en recevant un traitement antifongique, ne montrant aucune toxicité hématologique, rénale ou hépatique. résultant du voriconazole, avec un érythème, une fragilité et le développement de lentigènes survenant dans les zones exposées au soleil. Le voriconazole a cessé en octobre après des mois de traitement; la fragilité cutanée a disparu en une semaine et le nombre de lentigènes a diminué au cours des mois suivants. La miltéfosine a cessé en novembre et la terbinafine a cessé en décembre. L’IRM en décembre a révélé une préservation de l’articulation de la hanche, des marges irrégulières et un signal anormal. tête fémorale et cotyle acétabulaire adjacent L’administration de gadolinium a amélioré la capsule articulaire, l’acétabulum adjacent et les tissus mous environnants

Amélioration inimale dans la synoviale et les tissus mous adjacents Le degré élevé d’anomalie du signal dans les muscles entourant la hanche droite est nettement réduit comparé à celui observé sur les scans obtenus en novembre. Une lymphadénopathie de petit volume est à nouveau identifiée dans les régions iliaques et inguinales. En décembre, aucune récidive de l’infection n’avait eu lieu. Elle pouvait marcher sans aide sans souffrir mais avait un mouvement lent. La hanche droite était à plus de% de la normale, ce qui est remarquable étant donné qu’elle devait se fusionner. Les infections invasives causées par S prolificans augmentent en fréquence, sont associées à une morbidité importante et ont des taux de mortalité de% -%, malgré l’utilisation d’un traitement antifongique avec ou sans débridement chirurgical [- ] Les traumatismes pénétrants et la chirurgie sont des facteurs de risque majeurs d’infection invasive localisée à S prolificans Les hôtes sains et les infections chez les personnes immunodéprimées sont souvent disséminés et sont généralement mortels Le traitement antifongique optimal contre l’infection invasive à S prolificans n’a pas encore été déterminé. Les CMI in vitro des antifongiques contre la plupart des isolats de S prolificans sont relativement élevés. L’amphotéricine B, la nystatine, la flucytosine, le fluconazole, l’itraconazole, le posaconazole et les échinandines n’ont pas d’activité appréciable. Australian Scedosporiosis Study, données non publiées [,,], bien que les CMI de caspofungine contre quelques isolats aient été – μg / mL. génération de triazoles, le voriconazole présente la meilleure activité, avec des CMI de – mg / L MIC / de / – dans certaines études [Australian Scivosporiosis Study, données non publiées] mais MIC / of / & gt; dans un autre les CMI de terbinafine étaient élevés ⩾ mg / L dans une série , mais les isolats sont apparus sensibles dans d’autres gammes, – mg / L; CMI / de / – , CMI de – mg / L et CMI de – mg / L [Australian Scedosporiosis Study, données non publiées] La synergie entre la terbinafine et le voriconazole a été démontrée in vitro L’isolat de notre patiente une CMI de voriconazole de mg / L et une CMI de terbinafine de mg / L, et la synergie a été démontrée par une méthode de damier; cependant, la thérapie avec le voriconazole plus la terbinafine en combinaison avec le débridement chirurgical a échoué à contenir l’infection, et la caspofungine a été ajoutée pour fournir l’avantage possible Une solution% de polyhexamethylene biguanide, un biocide synthétique, a été utilisée comme solution antimicrobienne préopératoire En raison de l’immunodéficience présomptive résultant de son état catabolique, l’IFN-α a été ajouté Aucune de ces mesures ne contenait l’infection. Deux semaines plus tard, la miltéfosine, un analogue de la phosphocholine biodisponible oralement bien que fortement lié aux protéines [%] et qui est largement distribué dans le corps, a été commencé Il pénètre dans le foie, les reins et la rate bien; cependant, sa capacité à pénétrer dans l’os est inconnue La demi-vie terminale de la miltéfosine est longue; Avec le traitement à la miltéfosine, il y avait une normalisation progressive des niveaux de marqueurs inflammatoires dans le sang, les résultats des cultures chirurgicales sont devenus négatifs, et le sinus qui était drainant l’articulation de la hanche touchée se ferme spontanémentMiltefosine est un médicament alkylphosphocholine; elle a été initialement commercialisée pour le traitement des infections par Lieshmania et Trypanosoma cruzi Des études in vitro antérieures ont démontré que la miltéfosine est fongicide et a une CMI et une concentration fongicide minimale de mg / L contre S prolificans, comparé à un niveau sérique à l’état d’équilibre de mg / L à mg / kg / jour Les cibles moléculaires et les mécanismes de ses effets antifongiques sont encore inconnus; cependant, la miltéfosine est structurellement similaire aux substrats naturels de la phospholipase B, qui est un déterminant de la virulence chez les infections à Candida albicans et Cryptococcus neoformans , et est produite par S prolificans et autres champignons filamenteux TCS, données non publiées Miltefosine peut présenter son effet antifongique par interférant avec la synthèse des parois cellulaires ou la biochimie de la membrane cellulaire Il présente un certain nombre de toxicités significatives – nausées, vomissements, hépatotoxicité biochimique et éruptions cutanées, y compris le syndrome de Stevens-Johnson – rendant son utilisation à long terme potentiellement problématiqueC’est le premier rapport de l’utilisation de la miltéfosine dans la prise en charge d’une infection fongique invasive Bien que l’utilisation d’agents thérapeutiques multiples rende difficile l’attribution de la réponse thérapeutique observée à la miltéfosine seule, la progression de la maladie n’a été inversée qu’après son début. semaines Cet agent peut être envisagé pour une utilisation en rapy pour les infections fongiques invasives, pour lesquelles il existe actuellement très peu d’agents efficaces

Remerciements

Nous reconnaissons le travail des départements de microbiologie, de pharmacie et de radiologie de l’Hôpital pour enfants de Westmead pour aider à la gestion de ce patient. Conflits d’intérêts possibles DHE est membre des conseils consultatifs de Pfizer, Merck Sharp & amp; Dohme, Schering-Plough, Gilead Sciences et Novartis TCS est membre du comité consultatif de Pfizer et a reçu des subventions de recherche non liées de la part de la société Zentaris qui a fourni gratuitement de la miltefosine radiomarquée pour une étude sans rapport. |

Résistance du virus de la grippe aux agents antiviraux: un plaidoyer pour une utilisation rationnelle