Sécurité et efficacité de l’administration intraveineuse intermittente de micafungine à haute dose

Contexte L’utilisation d’azoles actifs dans la moisissure pour la prophylaxie antifongique après une greffe de cellules souches allogéniques est entravée par des événements indésirables et des interactions médicamenteuses Des doses plus élevées d’échinocandines administrées par intermittence peuvent être une alternative dans ce contexte. étude pour caractériser l’innocuité et l’efficacité de l’administration intermittente de fortes doses de micafungine par voie intraveineuse ≥ mg fois par semaine chez les patients atteints de leucémie aiguë et les receveurs allogéniques SCTResults Un total de patients recevant allogreffe SCT et les patients atteints de leucémie reçu intermittent haute dose micafungine intraveineuse,% comme prophylaxie Une grande variabilité du schéma posologique de la micafungine a été observée; % patients ont reçu>% de leur évolution en mg de micafungine fois par semaine Les tests de la fonction hépatique ont diminué entre le début et la fin du traitement EOT; P & lt; Chez les patients dont la fonction hépatique initiale était anormale n = [%], les tests de la fonction hépatique se sont significativement améliorés par rapport aux valeurs initiales à EOT P ≤ Durée et / ou les algorithmes de dosage de la micafungine ont été améliorés. non associé à une toxicité hépatique à EOT Aucune modification significative de la fonction rénale, et aucune réaction liée à la perfusion ou décès n’ont été observés Cinq des patients du groupe prophylaxie ont développé une infection fongique de rupture. Conclusions Dans cette plus grande cohorte de patients à ce jour, administration intermittente de la micafungine à forte dose a été bien tolérée, sans anomalies associées de la fonction hépatique ou rénale, et peut être considérée comme une stratégie prophylactique antifongique alternative Des études prospectives sont nécessaires pour valider davantage ces résultats

micafungine, à haute dose, intermittente, transplant Les azoles à haute activité sont largement utilisés pour la prophylaxie antifongique après transplantation de cellules souches allogéniques SCT Cependant, les effets indésirables associés, les interactions médicamenteuses, la posologie et le coût peuvent limiter l’utilisation de ces agents. Les échinocandines sont des agents bien tolérés, avec des effets secondaires minimes et des interactions médicamenteuses, et une activité in vitro contre les espèces Candida et Aspergillus Cependant, la nécessité de Des doses plus élevées d’échinocandines administrées par intermittence pourraient être une alternative souhaitable pour la prophylaxie antifongique et le traitement dans des populations spécifiques de patients. Des données limitées existent sur l’innocuité et l’efficacité de la micafungine administrée à des doses de ≥ mg dans une étude non randomisée des patients. avec mali hématologique Une augmentation des doses de micafungine mg par voie intraveineuse a été revue dans une étude rétrospective de patients atteints de malignité hématologique par rapport aux patients ayant reçu des doses standard de mg par voie intraveineuse par jour, l’hépatotoxicité a été évaluée par voie intraveineuse. noté chez% et% des patients recevant une dose élevée et une dose standard, respectivement P = Goldberg et al ont précédemment rapporté des allogreffes SCT de notre institution, qui ont reçu une dose intermittente de micafungine mg fois par semaine entre et Bien que la micafungine ait été bien tolérée sans effets indésirables significatifs, les patients ont développé une infection fongique invasive possible IFI, et d’autres patients ont développé des infections bactériennes de la circulation sanguine associées à une lignée centrale.Depuis, l’administration intermittente de micafungine mg – fois par semaine a été plus fréquemment utilisée dans notre établissement. anti prophylaxie fongique et contre-indications aux azoles Dans le présent article, nous rapportons la sécurité et l’efficacité de la micafungine intermittente à forte dose dans une cohorte de patients à haut risque.

Méthodes

Il s’agit d’une étude observationnelle rétrospective monocentrique visant à caractériser l’innocuité et l’efficacité de l’administration intermittente de micafungine intraveineuse à forte dose. L’étude a été approuvée par l’Institutional Review Board du Memorial Sloan Kettering Cancer Center MSKCC et a obtenu une exemption d’autorisation. chez les patients atteints de leucémie aiguë et de TSC allogénique qui ont reçu ≥ des doses de micafungine intraveineuse ≥ mg – fois par semaine pour la prophylaxie ou le traitement entre janvier et juillet ont été inclus dans cette cohorte

Données collectées

Les données démographiques des patients, la maladie sous-jacente, les caractéristiques du SCT, la maladie du greffon contre l’hôte GVHD et le traitement associé, les médicaments antérieurs et concomitants et les événements médicaux concomitants ont été recueillis après une revue rétrospective des dossiers des patients. Les données de laboratoire, y compris l’aspartate aminotransférase AST, l’alanine aminotransférase ALT, la phosphatase alcaline ALP, la bilirubine totale et la créatinine ont été recueillies au début de la semaine et hebdomadairement par la suite jusqu’à la fin du traitement avec la micafungine. le traitement, la dose, la fréquence et la durée de l’administration de micafungine ont été transcrits sur le formulaire de déclaration de cas Des données détaillées ont été recueillies sur les IFI, y compris le site de l’infection, le pathogène et le traitement

Définitions

L’administration intermittente de micafungine intraveineuse à haute dose a été définie par l’administration hebdomadaire de micafungine par voie intraveineuse. L’insuffisance hépatique était définie par AST ou ALT ≥ fois la limite supérieure de la normale, et / ou ALP ou bilirubine totale ≥ fois la déficience rénale. clairance de la créatinine ≤ mL / minute, calculée selon les recommandations publiées Une diminution de la clairance de la créatinine de ≥% a été considérée comme un changement significatif de la fonction rénale ajustée en fonction du RIFLE [risque, blessure, échec, perte de fonction rénale et critère de la maladie rénale à l’état d’équilibre] Des lignes directrices consensuelles ont été utilisées pour la définition des IFI

Objectifs

L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’innocuité de l’administration intermittente de micafungine intraveineuse à forte dose. Comme la toxicité hépatique est la principale préoccupation chez les patients traités par la micafungine, nous nous sommes concentrés sur les niveaux d’enzymes hépatiques entre EOT et évaluée en surveillant les changements dans la fonction rénale tels que reflétés par les taux de clairance de la créatinine et le taux d’arrêt de la micafungine dû aux effets indésirables associés évalués par le médecin traitant L’efficacité de l’administration intermittente de micafungine intraveineuse à forte dose a été étudiée comme objectif secondaire chez ces patients. qui a reçu la micafungine comme prophylaxie L’échec clinique a été défini comme l’arrêt de la micafungine en raison d’IFI de rupture ou de décès Dans le groupe de traitement, les analyses d’efficacité n’ont pas été réalisées en raison du petit nombre de patients et de l’hétérogénéité des IFI

Analyses statistiques

L’intervalle de confiance médian en% pour AST, ALT, ALP, clairance totale de la bilirubine, créatinine et créatinine pour chaque patient a été calculé et comparé entre semaine de base et semaine,, et EOT. La fonction hépatique entre EOT et baseline a également été comparée séparément Le test de Wilcoxon a été utilisé pour évaluer la différence entre les échantillons appariés. Des analyses de régression logistique univariée et multivariée ont été effectuées pour identifier les facteurs de risque potentiels de toxicité hépatique à EOT. Une approche de sélection par étapes a été utilisée pour établir un modèle multivarié des facteurs de risque Des variables avec un niveau significatif dans les analyses univariées ont été introduites dans des modèles de régression logistique multivariée par étapes pour évaluer les facteurs de risque pour le foie. la progression du dysfonctionnement ajusté pour le d’autres facteurs de risque dans les modèles, avec un niveau de signification de rester rester dans le modèle A P valeur de & lt; a été utilisé pour définir la signification statistique Statistical Analysis Software SAS version SAS Institute, Cary, Caroline du Nord a été utilisé pour les analyses statistiques

RÉSULTATS

Un total de patients ayant reçu des doses ≥ de mg de micafungine par voie intraveineuse a été inclus dans cette étude Tableau Tous les patients ont reçu un SCT allogénique, bien que% des patients atteints de leucémie aiguë aient achevé leur administration intermittente de micafungine avant leur SCT Micafungin a été administré comme prophylaxie antifongique primaire chez% patients

Tableau Baseline Caractéristiques du patient Caractéristique Tous les patients N =, Non% Prophylaxie à la micafungine n =, Non% Micafungine Traitement n =, Non% P Valeur Démographie Âge, y, intervalle médian – – – Sexe, femme Race Blanc Afro-Américain Asiatique Maladie sous-jacente Leucémie aiguë Leucémie chronique Syndrome myélodysplasique Myélome multiple Lymphome Caractéristiques de la greffe de cellules souchesa Cellule souche Sang de cordon Cellules souches du sang périphérique Moelle osseuse Schéma de conditionnement, myéloablatifb Adhérence donneur-receveur Adéquaté Apparent non apparenté Mismatché non apparenté Manipulation des cellules souches, déplétion des cellules T Acute greft-vs-host maladie, gr Ade ou supérieur Raisons de la sélection de la micafunginec Tests anormaux de la fonction hépatiqued & lt; Fonction rénale anormale Événement indésirable du système nerveux central Interactions médicament-médicament Othere & lt; Fonction hépatique anormale basale Aspartate aminotransférase Alanine aminotransférase Alcaline phosphatase Total bilirubine Caractéristique Tous les patients N =, Non% Micafungine Prophylaxie n =, Non% Micafungine Traitement n =, Non% P Valeur Démographie Age, y, gamme médiane – – – Sexe, femme Race Asiatique afro-américaine Asiatique Maladie sous-jacente Leucémie aiguë Leucémie chronique Syndrome myélodysplasique Myélome multiple Lymphome Caractéristiques de la transplantation de cellules souchesa Source de cellules souches Sang de cordon Cellules souches du sang périphérique Moelle osseuse Régime de conditionnement, myéloablatifb Appariement donneur-receveur ted Mismatched non apparenté Manipulation des cellules souches, déplétion des lymphocytes T Maladie du greffon contre l’hôte aiguë, grade ou supérieur Raisons de la sélection de la micafunginec Tests de la fonction hépatique anormaled & lt; Fonction rénale anormale Événement indésirable du système nerveux central Interactions médicament-médicament Othere & lt; Fonction hépatique anormale de base Aspartate aminotransférase Alanine aminotransférase Alcaline phosphatase Total bilirubine a Bien que tous les patients inclus dans l’étude aient reçu une greffe allogénique de cellules souches, la micafungine intermittente à forte dose a été amorcée après la transplantation de%. Treize et patients ont reçu une irradiation corporelle totale élevée et faible, respectivement. Les patients restants ont été conditionnés avec busulfan / fludarabine / melphalan n =, melphalan / fludarabine n =, busulfan / fludarabine n =, et d’autres n = c patients pourraient avoir eu & gt; raison de commencer micafungind La fonction hépatique de base anormale comme raison d’utiliser la micafungine était basée sur l’évaluation des cliniciens traitants et non sur la définition de l’insuffisance hépatique utilisée dans cette étude. Micafungin a été utilisé en plus d’un autre antifongique comme thérapie de combinaison. , absence d’assurance pour les azoles n =, intervalle QT prolongé initial n =, infection hépatite C sous-jacente n =, et autre n = f La fonction hépatique initiale anormale a été définie par ≥ des éléments suivants: aspartate et alanine aminotransférase & gt; fois la limite supérieure de la normale ULN et la phosphatase alcaline et la bilirubine totale & gt; fois l’ULNView LargeMicafungin a été administré pendant ≤ semaines médian, jours; intervalle interquartile [IQR], – jours, – semaines médiane, jours; IQR, – jours, – semaines médiane, jours; IQR, – jours, et & gt; semaines médianes, jours; IQR, – jours chez,,, et patients, respectivement. L’administration intermittente de micafungine à forte dose a augmenté au cours de la période d’étude P & lt; entre et années précédentes; Figure La quantité de micafungine administrée en mg / kg / jour a été calculée en divisant la dose totale de micafungine administrée par patient par le poids initial du patient, divisée par le nombre total de jours d’administration de micafungine. Les doses quotidiennes moyennes et maximales administrées dans cette étude étaient mg / kg IQR, – mg / kg et mg / kg, respectivement

Figure View largeDownload slideNombre de receveurs allogéniques de greffe de cellules souches SCT qui ont reçu une administration intermittente de micafungine à forte dose entre et, présentée en chiffres absolus et proportion de receveurs allogéniques SCT réalisées par an P valeurs entre,,, et étaient,, et, Le test exact de Fisher a été utilisé pour évaluer la différence entre les années précédentes et les années précédentes. Les analyses n’ont pas été effectuées en raison de la collecte de données reflétant uniquement la première partie de l’année. entre et, présentés sous forme de nombres absolus et de proportion de bénéficiaires allogéniques SCT effectués par an P valeurs entre et,,, et ont été,,, et, respectivement test exact de Fisher a été utilisé pour évaluer la différence entre les années précédentes à la collecte de données reflétant seulement la première partie de On a observé une variabilité rge dans le schéma posologique de la micafungine: i% des patients recevaient mg ​​fois par semaine médiane, jours; gamme, – jours; ii% des patients ont reçu mg fois par semaine, ce qui représente>% de la médiane médicamenteuse administrée, jours; gamme, – jours; iii% des patients ont reçu mg deux fois par semaine, médiane, jours; gamme, – jours; et iv% des patients ont reçu mg de fréquence médiane, jours; range, – jours Tableau Par conséquent, les patients ont été divisés en groupes: i groupe n = =, représentant les patients qui ont reçu>% de leur évolution en mg fois par semaine; ii groupe n = incluant les patients sous mg de micafungine deux fois par semaine; et iii groupe n = incluant les patients restants avec régime posologique variable et fréquence Les analyses de sécurité ont été réalisées pour la population globale de patients n = et pour le groupe n =, spécifiquement étudier l’effet de mg de micafungine administré fois par semaine En raison du petit nombre de patients et une grande variabilité dans le schéma posologique, des analyses séparées n’ont pas été effectuées pour les groupes et

Tableau Description détaillée des schémas posologiques de micafungine inclus dans cette étude Dose de micafungine et patients à fréquence N =,% Groupe mg fois par semaine seulement mg ​​fois par semaine>% du groupe mg Groupe deux fois par semaine seulement Groupe mg fois par semaine par intermittence mg fois par semaine × semaine mg fois par semaine × semaine par semaine × semaine par semaine par semaine × semaine par semaine × semaine par semaine × semaine mg deux fois par semaine seulement Groupe mg fois par semaine par intermittence b mg fois par semaine × semaine mg fois par semaine × semaine mg fois par semaine × semaine mg fois par semaine × semaine mg fois par semaine × semaine mg fois semaine × semaine Onze patients ont reçu deux fois micafungine et / ou une fois wee kly avant, après ou pendant l’administration de mg fois par semaine:,,,, et les patients ont reçu mg de micafungin deux fois par semaine pendant, et semaines, respectivement; patient reçu et des semaines de mg de micafungine administrées deux fois et une fois par semaine, respectivement. Six patients ont reçu la micafungine tous les jours à mg avant, après ou pendant l’administration de mg fois par semaine:, et les patients ont reçu, et des semaines de mg par jour de micafungine, respectivement en plus de mg fois par semaine, ces patients ont également reçu mg une fois n = et / ou deux fois n = une fois par semaine, certains n = avec micafungine quotidienne administrée par intermittence à mgView Large

Données de sécurité

Le nombre total de tests pour AST, ALT, ALP et bilirubine totale à semaines,, et et EOT étaient, et, et pour AST; ,,,, et pour ALT; ,,,, et pour ALP; et,,, et pour la bilirubine Tous les tests de la fonction hépatique LFT ont diminué de la semaine à EOT P & lt; ; Figure Comme% de patients présentaient une altération de la fonction hépatique au départ, des analyses distinctes ont été effectuées sur la base du profil hépatique initial des patients. Les patients présentant une fonction hépatique initiale normale ont maintenu des niveaux d’enzymes similaires tout au long de l’étude. fonction hépatique initiale anormale, toutes les valeurs enzymatiques se sont significativement améliorées par rapport à la base initiale jusqu’à EOT P ≤; Figure

Figure Vue largeTélécharger diapositives dans aspartate aminotransférase AST, alanine aminotransférase ALT, et phosphatase alcaline ALP, de la ligne de base à la fin du traitement EOT de l’administration intermittente de micafungine à haute dose pour la population globale de l’étude Les régions ombragées représentent la gamme interquartile percentiles Les valeurs de AST, ALT et ALP ont été comparées entre la semaine de référence [W] et W, W, W, W, W et EOT. Le test de Wilcoxon a été utilisé pour évaluer la différence entre les échantillons appariés W et W, W, W, W et W pour AST, ALT et ALP étaient tous & lt; Figure Voir grandDownload diapos Tendances dans aspartate aminotransférase AST, alanine aminotransférase ALT, et phosphatase alcaline ALP, de la ligne de base à la fin du traitement EOT de intermittent administration de micafungine à forte dose pour l’ensemble de la population étudiée Les régions ombragées représentent la gamme interquartile Les moustaches coiffées représentent les th et les percentiles Valeurs de AST, AL T et ALP ont été comparés entre la semaine de référence [W] et W, W, W, W, W et EOT Le test de Wilcoxon a été utilisé pour évaluer la différence entre les échantillons P appariés entre W et W, W, W, W et W pour AST, ALT et ALP étaient tous & lt;

Figure Vue largeTéléchargement de diapositives dans aspartate aminotransférase AST, alanine aminotransférase ALT, et alcaline phosphatase ALP, de la ligne de base à la fin du traitement EOT d’administration intermittente de micafungin à haute dose pour les patients avec la fonction hépatique normale à la base La fonction hépatique normale a été définie comme AST ou ALT & lt; fois la limite supérieure de la normale ULN et / ou ALP & lt; Les valeurs de l’ALT ont été comparées entre la semaine de référence [W] et W, W, W, W, W, et EOT. Le test de Wilcoxon a été utilisé pour déterminer la moyenne interquartile. évaluer la différence entre les échantillons appariés Les valeurs de P entre W et W, W, W, W et W étaient,,,, et, respectivement, pour AST; ,,,, et, respectivement, pour ALT; et,,, et, respectivement, pour ALPFigure View largeDownload diapositives dans aspartate aminotransférase AST, alanine aminotransférase ALT, et phosphatase alcaline ALP, de la ligne de base à la fin du traitement EOT d’administration intermittente de micafungine à haute dose pour les patients avec une fonction hépatique normale à La fonction hépatique normale était définie par AST ou ALT & lt; fois la limite supérieure de la normale ULN et / ou ALP & lt; Les valeurs de l’ALT ont été comparées entre la semaine de référence [W] et W, W, W, W, W, et EOT. Le test de Wilcoxon a été utilisé pour déterminer la moyenne interquartile. évaluer la différence entre les échantillons appariés Les valeurs de P entre W et W, W, W, W et W étaient,,,, et, respectivement, pour AST; ,,,, et, respectivement, pour ALT; et,,, et, respectivement, pour ALP

Figure Vue largeTélécharger diapositives dans aspartate aminotransférase AST, alanine aminotransférase ALT, et alcaline phosphatase ALP, de la ligne de base à la fin du traitement EOT d’administration intermittente de micafungine à haute dose pour les patients atteints d’insuffisance hépatique à la base L’insuffisance hépatique a été définie comme AST ou ALT la limite supérieure de la normale ULN et / ou ALP ≥ fois l’ULN Les régions ombrées représentent la gamme interquartile Les moustaches plafonnées représentent les th et les percentiles Les valeurs de AST, ALT et ALP ont été comparées entre la semaine de référence [W] et W, W, W , W, W et EOT Le test de rang signé Wilcoxon a été utilisé pour évaluer la différence entre les échantillons appariés. Les valeurs de P entre W et W, W, W, W et W étaient toutes & lt; pour AST; & lt; pour ALT; et & lt; ALPFigure View largeTéléchargement de diapositives dans aspartate aminotransférase AST, alanine aminotransférase ALT, et phosphatase alcaline ALP, de la ligne de base à la fin du traitement EOT d’administration intermittente de micafungine à haute dose pour les patients présentant une insuffisance hépatique au départ. fois la limite supérieure de la normale ULN et / ou ALP ≥ fois l’ULN Les régions ombrées représentent la gamme interquartile Les moustaches plafonnées représentent les th et les percentiles Les valeurs de AST, ALT et ALP ont été comparées entre la semaine de référence [W] et W, W, W, W, W et EOT Le test de rang signé de Wilcoxon a été utilisé pour évaluer la différence entre les échantillons appariés. Les valeurs de P entre W et W, W, W, W et W étaient toutes & lt; pour AST; & lt; pour ALT; et & lt; pour les analyses ALPnivariées ont été réalisées pour identifier les facteurs de risque potentiels de toxicité hépatique au tableau EOT, y compris les variables indépendantes suivantes: âge & lt; ou ≥ ans, sexe, ethnicité blanc vs autre, maladie sous-jacente leucémie aiguë vs autre, foie initial et valeurs rénales Les variables indépendantes liées à la micafungine ont également été étudiées, y compris la durée d’administration & lt ;, -, et & gt; semaines et groupes de patients, tels que définis ci-dessus groupe vs groupe vs groupe Il y avait une tendance pour l’insuffisance hépatique de base pour prédire l’hépatotoxicité au rapport de cotes EOT,; % Intervalle de confiance, -; P = dans les analyses univariées Aucune variable n’a été trouvée significative dans les analyses multivariées Des analyses supplémentaires ont été effectuées chez les bénéficiaires du SCT, utilisant les caractéristiques SCT suivantes comme variables indépendantes: appariement apparent vs autre, appauvrissement des lymphocytes T, source SCT, type de conditionnement, et présence de grade aigu ≥ GVHD Aucune de ces variables n’étaient des prédicteurs significatifs de l’insuffisance hépatique à l’EOT

Analyse factorielle des facteurs de risque pour identifier les facteurs prédictifs indépendants de la fonction hépatique anormale en fin de traitement dans l’ensemble de la population et chez les patients ayant reçu ≥% de leur évolution en mg de temps de micafungine Population globale variable N = micafungine mg × / semaine N = Analyse univariéea Analyse univariéea OR% CI P Valeur OU% CI P Valeur Données démographiques Age, ≥ y vs & lt; y – – Sexe, femme – – Race, blanc – – Maladie sous-jacente Leucémie aiguë vs autre – – Variables de laboratoire Fonction hépatique anormale de base vs normalb – – Fonction rénale anormale de base vs normalc – Variables liées à la micafungine Durée de l’administration de micafungine ≤ wk – wk – – – wk – – & gt; wk – – Groupe vs tous les autres – NA NA NA Estimation de la dose quotidienne de micafungine & lt; mg / kg NA – mg / kg NA – & gt; mg / kg NA – Variable Population globale des patients N = micafungine mg × / wk N = analyse univariéea Analyse univariéea OR% CI P Valeur OU% CI P Valeur Données démographiques Age, ≥ y vs & lt; y – – Sexe, femme – – Race, blanc – – Maladie sous-jacente Leucémie aiguë vs autre – – Variables de laboratoire Fonction hépatique anormale de base vs normalb – – Fonction rénale anormale de base vs normalc – Variables liées à la micafungine Durée de l’administration de micafungine ≤ wk – wk – – – wk – – & gt; wk – – Groupe vs tous les autres – NA NA NA Estimation de la dose quotidienne de micafungine & lt; mg / kg NA – mg / kg NA – & gt; mg / kg NA – L’insuffisance hépatique a été définie comme l’un des effets suivants: aspartate et alanine aminotransférase & gt; fois la limite supérieure de la normale ULN et la phosphatase alcaline et la bilirubine totale & gt; fois les ULNAbreviations: CI, intervalle de confiance; NA, non applicable; OU, odds ratioa Aucune variable ne pouvait rester dans le modèle multivarié de sélection par étapesb Une fonction hépatique initiale anormale a été définie comme suit: ≥ parmi les suivants: aspartate et alanine aminotransférase & gt; fois la LSN et la phosphatase alcaline et la bilirubine totale & gt; fois la fonction rénale de base ULNc anormale a été définie comme la clairance de la créatinine & lt; La clairance de la créatinine est restée stable entre la médiane de base, mL / minute et EOT ml / minute P = Micafungine était plus faible que la dose médiane de la micafungine. interrompu chez% patients à cause d’une anomalie persistante de la LFT n = et des éruptions cutanées n = Cependant, aucune association de ces événements avec l’administration de micafungine n’a été établie De plus, aucune réaction liée à la perfusion, aucun événement cardiaque ou décès n’a été observé pendant la période d’étude

Données de sécurité: Analyse de sous-groupe

Dans le groupe de patients qui ont reçu des doses de mg de micafungine par voie intraveineuse une fois par semaine pendant plus d’un% de leur évolution, tous les transferts hormonaux ont diminué de la semaine à l’EOT P & lt; ; données non montrées Les patients avec LFT de base normale n = [%] ont démontré des valeurs plus faibles à l’EOT pour toutes les variables P & lt; , sauf ALT, qui est restée relativement stable. P = Pour les patients ayant des LFT anormales de départ n = [%], toutes les valeurs enzymatiques se sont significativement améliorées par rapport aux valeurs initiales de EOT P & lt; Des analyses univariées ont été réalisées pour identifier les facteurs de risque potentiels de toxicité hépatique à l’EOT chez les patients du groupe utilisant les mêmes variables indépendantes que celles énumérées ci-dessus. Tableau Les variables suivantes liées à la micafungine ont été étudiées comme prédicteurs indépendants: i durée mg fois par semaine & lt; & gt; semaines et ii dose de micafungine: & lt; mg / kg / jour n =, – mg / kg / jour n =, et & gt; mg / kg / jour n =; dans le dernier groupe, seul le patient a reçu & gt; mg / kg / jour de micafungine mg / kg / jour Aucune de ces variables ne pouvait rester dans le modèle multivarié de sélection par étapes

Données d’efficacité

Cinq des patients% du groupe prophylactique ont développé une IFI révolutionnaire: avec une aspergillose invasive probable d’une infection mixte avec les espèces Mucor, avec une aspergillose invasive prouvée, et avec une infection sanguine de l’espèce Rhodotorula Des analyses exploratoires bivariées ont été réalisées pour identifier les associations potentielles entre IFI et micafungine Variables liées Il n’y avait pas d’association significative entre l’échec clinique et le groupe des groupes micafungine i vs vs; P & gt; et ii dosant & lt; vs – mg / kg / jour par rapport à & gt; mg / kg / jour; P =

DISCUSSION

En particulier, la micafungine n’a pas semblé supprimer la contractilité cardiaque lorsqu’elle a été étudiée chez des modèles animaux à des concentrations aussi élevées que les concentrations thérapeutiques . Nous n’avons observé aucun événement cardiaque majeur dans le cœur. Tous les patients étudiés Tous les patients SCT de notre institution subissent une évaluation de la fonction cardiaque avec un échocardiogramme avant leur SCT Typiquement, une fraction d’éjection>% est requise pour répondre aux critères d’éligibilité pour les protocoles de transplantation La fraction d’éjection médiane dans cette étude était% range, % -% Ce profil cardiaque de base assez «normal» et la conception rétrospective de l’étude pourraient, en partie, limiter notre capacité à évaluer l’effet des doses plus élevées de micafungine sur la fonction cardiaque. Bien que cette étude n’ait pas été conçue pour évaluer l’efficacité, mg micafungine semblait être une alternative prometteuse pour la prophylaxie antifongique primaire, avec seulement un handf Ceci était cohérent avec les taux de percée compris entre% et% rapportés dans les essais cliniques prophylactiques antifongiques [,, -] Une infection sanguine percée avec des espèces de Rhodotorula a été identifiée, ce qui était cohérent avec le profil de susceptibilité de cet organisme. Préoccupations pour la sélection des organismes résistants et l’effet paradoxal potentiel le fardeau augmenté d’organization dû aux concentrations plus élevées de médicament doivent être considérées en optant pour l’administration peu fréquente de micafungin Notamment, il n’y avait aucune infection de percée avec l’espèce de Candida. le principal réservoir des espèces de Candida, les concentrations tissulaires en association avec les concentrations plasmatiques de micafungine administrées par intermittence doivent faire l’objet d’études plus poussées; cela empêcherait l’émergence d’espèces de Candida résistantes à l’échinocandine, par exemple, C parapsilose, C kefyr en raison de la concentration inhibitrice potentiellement inférieure à la concentration minimale de médicaments MIC dans l’épithélium de l’intestin vers la fin des intervalles de dosage. La micafungine, moins fréquemment administrée, peut être bien tolérée et efficace. Les doses maximales journalières et hebdomadaires de micafungine administrées dans cette cohorte étaient respectivement de mg / kg et de mg, ce qui correspondait à une dose hebdomadaire de – mg administrée – mg de En fonction de leur profil pharmacodynamique, c’est la quantité totale d’échinocandines, plutôt que la fréquence de dosage, qui influe sur les résultats, la surface sous la courbe / le rapport MIC étant le meilleur prédicteur de résultat Considérant l’abattage dépendant de la concentration, pharmacocinétique linéaire, concentrations tissulaires élevées et effet postantifongique prolongé postulé, doses plus élevées de micafungine administré plusieurs fois ou une fois par semaine peut être une alternative viable, sinon meilleure, à la posologie quotidienne L’administration de micafungine à mg toutes les heures a été associée à des résultats cliniques réussis En outre, l’administration initiale de & gt; De plus, des doses de micafungine aussi élevées que des mg par jour pendant des jours, des mg / kg tous les deux jours et des mg ou des mg / kg par jour ont été bien tolérées sans toxicités significatives liées à la dose. [,,] Cependant, la dose maximale tolérée et les intervalles de dosage minimaux pour micafungin pour atteindre l’efficacité maximale, sans compromettre l’innocuité, restent à définir. Les limitations majeures de cette étude incluent sa conception observationnelle rétrospective, petit nombre de patients, et sous-optimaux Notamment, un certain nombre de patients ont reçu une combinaison de mg de micafungine plusieurs fois par semaine en alternance avec mg par jour pendant plusieurs semaines. Cependant, la toxicité hépatique et rénale dans les analyses de sous-groupes ne différait pas significativement de celle de la micafungine. la population globale de l’étude L’enregistrement détaillé des événements cardiaques ou de l’hypertension n’a pas été réalisé Enfin, nos résultats peuvent n En conclusion, l’administration intermittente de mg de micafungine plusieurs fois par semaine était sans danger et relativement efficace chez une large cohorte de patients atteints de leucémie aiguë et de receveurs allogéniques de TCT abstinence. Prises avec prudence, nos résultats pourraient susciter l’intérêt pour l’utilisation intermittente de doses plus élevées d’échinocandines, dans le but de réduire le fardeau des pilules, d’augmenter la compliance et de limiter les effets secondaires et les interactions médicamenteuses associés à d’autres classes d’antifongiques. Plusieurs questions restent à résoudre, notamment la dose maximale tolérée, les intervalles de dosage les plus longs et les résultats à long terme, par exemple développement de résistance, effet paradoxal, tumeurs hépatiques. Pour cela, des données de modélisation animale suivies d’essais cliniques soigneusement conçus seront nécessaires

Remarques

Supplément de parrainage Cet article fait partie du supplément « Advances and New Directions for Echinocandins », parrainé par Astellas Pharma Global Development, IncPotential conflits d’intérêts DN a reçu des subventions de recherche de Pfizer et a servi comme consultant ou membre du conseil consultatif pour Roche et Astellas MP a été membre du conseil consultatif d’Astellas et Merck GP a reçu des subventions de recherche de Pfizer et d’Astellas et a été membre consultant ou conseil consultatif pour Astellas et Merck. Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel. Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE Divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués