Sécurité et efficacité de l’ajout d’une faible dose unique de primaquine au traitement des patients adultes atteints de paludisme à Plasmodium falciparum au Sénégal, pour réduire le transport de gamétocytes: un essai contrôlé randomisé

IntroductionPlus d’informations sont nécessaires sur l’innocuité de la primaquine à faible dose dans les populations où la carence en GPD est fréquente. Les patients atteints de paludisme à Plasmodium falciparum ont été randomisés pour recevoir des combinaisons thérapeutiques d’artémisinine avec ou sans primaquine mg / kg. Les patients ont été suivis pendant des jours pour enregistrer la concentration en hémoglobine, les effets indésirables et le portage des gamétocytes. Le résultat principal était le changement de l’hémoglobine par jour. En résumé, les patients ont été randomisés, ont reçu un ACT seul et ont reçu une ACT primaquine. L’Hb au jour était similaire dans chaque groupe, une différence dans le groupe ACT PQ par rapport au groupe ACT seul de – g / dL% intervalle de confiance [IC] -, mais l’effet de la primaquine différait selon le statut du GPD chez les patients déficients en GPD. la baisse de Hb était de g / dL% IC, plus importante chez les patients ayant reçu la primaquine que chez ceux ayant reçu un ACT seul chez les patients présentant une GPD-normale, la réduction de l’Hb était de g / dL% CI -, moins chez ceux qui ont reçu une interaction avec la primaquine P = Un patient normal GPD qui a reçu la primaquine a développé une anémie modérément sévère Hb & lt; g / dL L’urine sombre était plus fréquente chez les patients recevant de la primaquine. La Primaquine était associée à une diminution de%% du transport de gamétocytes. P = ConclusionLa consommation de gamétocytes était considérablement réduite. a reçu de la primaquine que chez ceux qui ne l’ont pas reçu et un patient ayant reçu de la primaquine a développé une anémie modérément sévère. Inscription à l’essai cliniquePACTR wwwpactrorg

La progression dans la lutte contre le paludisme a conduit de nombreux pays d’endémie palustre à définir une vision pour l’élimination du paludisme L’OMS recommande l’ajout d’une seule dose faible de primaquine mg La primaquine est utilisée depuis des années dans le traitement du Plasmodium vivax et comme un gamétocytocide à P. falciparum La primaquine tue rapidement les gamétocytes matures et pourraient contribuer à la réduction de la transmission du paludisme Cependant, les pays d’Afrique subsaharienne ont été réticents à utiliser la primaquine en raison d’un manque de preuves sur l’innocuité du régime à faible dose chez les personnes présentant un déficit en glucose-phosphate déshydrogénase. La primaquine à des doses plus élevées provoque une anémie hémolytique aiguë chez les patients présentant un déficit en GPD , mais les informations sur la sécurité de la dose inférieure dans les populations où la carence en GPD est courante En Afrique subsaharienne, la carence en GPD est généralement due à l’allèle GPD A Le variant A-GPD est associé à environ% de l’activité enzymatique normale. de cette mutation en Afrique subsaharienne varie de% à% mais sa fréquence a été sous-estimée Le phénotype GPD A- est causé par la mutation AG en présence d’autres mutations: GA, GT, TC, ou T, mais certaines études ne considèrent que la mutation G / A La mutation est relativement rare au Sénégal A Niakhar,% des garçons étaient déficients en GPD, et le génotype G / C était le plus répandu En Gambie voisine, GPD A- est également La plupart des individus avec la variante polymorphe GPD A sont asymptomatiques, une anémie hémolytique aiguë peut survenir chez les femelles hétérozygotes, ainsi que chez les femelles homozygotes et les mâles hémizygotes, dans des conditions de stress oxydatif sur les globules rouges. T son peut être induite par des infections et par des médicaments y compris les antipaludiques primaquine et dapsone L’hémolyse causée par la primaquine est liée à la dose, et le risque est plus faible chez les patients ayant reçu une seule dose que chez ceux traités plusieurs fois par éliminer les hypnozoïtes de Pvivax Au Mali et au Burkina Faso, l’administration d’une dose unique de primaquine mg / kg ou mg / kg a réduit le portage et l’infectiosité des gamétocytes sans hémolyse cliniquement significative, mais ces études n’incluaient pas les participants déficients en GPD En Tanzanie, Mwaiswelo et al ont évalué l’effet de la primaquine à faible dose chez des patients paludiques déficients en GPD et normaux . Trois patients dans chaque bras de l’essai ont développé une anémie sévère, mais aucun n’avait une baisse de plus de% de la concentration en hémoglobine. Au Sénégal, l’élimination du paludisme est prévue dans les régions du centre et du nord du pays où l’incidence est faible. Introduction de la primaquine dans ces pays L’étude a évalué l’innocuité de l’ajout d’une seule dose fixe fixe de primaquine à un faible comprimé de mg, correspondant à mg / kg pour une personne pesant kg les schémas ACT artéméther-luméfantrine AL, artésunate-amodiaquine ASAQ et dihydroartémisinine-pipéraquine DHA-PQ, lorsqu’ils sont utilisés pour traiter les patients adultes atteints de paludisme à P. falciparum

Méthodes

Conception de l’étude et population

Un essai randomisé en ouvert a été réalisé chez des patients adultes présentant un paludisme au poste de santé de Deggo, Pikine, Dakar, Sénégal Patients & gt; des années de paludisme à P. falciparum ont été enregistrées si elles avaient une infection monospécifique avec une densité parasitaire – trophozoïtes / μL et ont donné leur consentement signé, et ont été randomisées individuellement pour recevoir AL, DHA-PQ ou ASAQ seules ou avec de la primaquine. confirmé par des tests d’urine, l’allaitement, avait des antécédents d’hypersensibilité à l’un des médicaments à l’étude, avait un paludisme grave, l’anémie modérément sévère hémoglobine & lt; g / dL, ou a eu une maladie chronique

Randomisation, répartition du traitement et suivi

Les assignations de traitement, préparées en blocs permutés d’utilisation de Stata Statacorp, College Station, Texas, ont été placées dans des enveloppes numérotées, opaques et scellées, qui ont été ouvertes successivement par le pharmacien d’étude au moment du traitement. Les techniciens de laboratoire responsables de la mesure de l’hémoglobine et de la microscopie ne connaissaient pas les attributions de traitements. Des associations ACT fixes ont été utilisées. Pour AL, des comprimés contenant mg ​​d’artéméther et mg de luméfantrine Novartis ont été administrés deux fois par jour à la clinique; pour le DHA-PQ, les patients ont reçu des comprimés de mg de dihydroartémisinine plus mg pipéraquine, Holley-Cotec Pharmaceuticals Co., Ltd par jour pendant des jours, tandis que pour ASAQ, des comprimés de mg artesunate plus mg d’amodiaquine Sanofi-Aventis ont été administrés par jour. primaquine mg, Sanofi-Aventis a été administré aux patients randomisés dans les groupes primaquine ACT. La primaquine a été administrée en journée en plus de la première dose d’ACT sous observation directe de l’équipe de recherche. traitement réadministré si le patient a vomi Les patients qui ont vomi une deuxième fois ont été retirés de l’étude et traités avec de la quinine. La primaquine et AL ont été administrés avec des biscuits pour fournir de la graisse comme recommandé par le fabricant. À chacune de ces visites, la concentration d’hémoglobine Hb a été mesurée et les effets indésirables ont été enregistrés. Événements indésirables, classés selon un barème de gravité adapté de l’échelle de toxicité de l’OMS pour déterminer la gravité des effets indésirables, Les échantillons d’urine ont été recueillis dans des récipients propres à chaque visite et la couleur de l’urine a été évaluée par le médecin de l’étude en utilisant les notes de Hillman. – Définir un grade de couleur d’urine anormalement foncé et modéré; grade et, urine très sombre Hb a été mesurée en utilisant une machine HemoCue HemoCue® Hb, Angelholm, Suède Un test qualitatif de l’activité GPD CareStartTM GPD; Access Bio Inc, New Jersey, États-Unis; Lot GPJ a été fait le jour en utilisant un échantillon de sang de piqûre de doigt Le test de diagnostic rapide de déficience de GPD CareStart GPD est un test qualitatif de chromatographie enzymatique basé sur la réduction du colorant nitro bleu tétrazolium incolore au formazan foncé La sensibilité et la spécificité pour cette gamme de test de% à% et de% à%, respectivement Des prélèvements de sang épais et minces ont été effectués au jour de l’enrôlement et les jours,,,,,, et d’autres détails des méthodes de laboratoire sont donnés dans le Supplément.

Méthodes statistiques

Le critère d’évaluation principal était la variation de l’Hb de jour en jour. Une réduction de l’hémoglobine de g / dL ou moins en raison de la primaquine était jugée suffisamment faible pour ne pas poser de problème clinique Une analyse intermédiaire réalisée pour évaluer la sécurité montrait que l’écart-type la variation de Hb était de g / dL et sur cette base, un échantillon total de patients serait nécessaire pour avoir un intervalle de confiance en% qui excluait une différence de g / dL ou plus entre les groupes Les critères secondaires comprenaient un changement de Hb par jour, par jour, jour et jour; anémie Hb & lt; g / dL à tout moment jusqu’au jour; L’effet de la primaquine sur l’Hb a été estimé en utilisant un modèle mixte, avec le temps, le groupe de traitement, l’interaction entre le temps et le traitement, le régime ACT et le sexe comme fixé La différence de traitement à chaque point de temps, avec un intervalle de confiance en%, a été obtenue à partir de ce modèle. Une analyse de sous-groupe planifiée a estimé l’effet de la primaquine chez les patients présentant un GPD normal et un GPD déficient, en ajustant un modèle qui incluait le statut GPD, l’interaction entre le temps et le statut GPD, et l’interaction entre le groupe de traitement et le statut GPD à chaque point temporel, comme effets fixes, Hb de référence comme covariable et patient comme un effet aléatoire Wald P- des valeurs ont été obtenues pour tester l’interaction entre le statut GPD et le groupe de traitement à chaque moment, et l’effet du traitement chez les patients GPD normaux et déficients, avec un intervalle de confiance en% l, à chaque point de temps a été obtenu à partir du modèle La régression logistique a été utilisée pour comparer la proportion de patients GPD normaux et déficients qui avaient une baisse de Hb de g / dL ou plus par jour. Les données ont été entrées dans une base de données Access. réalisée en utilisant Stata StataCorp, Texas

Éthique

Le protocole a été approuvé par le Conseil National de Recherche en Santé au Sénégal

RÉSULTATS

Pendant les saisons de transmission du paludisme, les sujets ayant des antécédents de fièvre et un TDR positif pour le paludisme ont été examinés. La raison la plus fréquente de l’exclusion était l’Hb & lt; g / dL au moment du dépistage des patients En résumé, les patients ont été randomisés; % Nombre de jours de suivi terminés Figure Le recrutement a été arrêté à ce stade car la fin de la saison de transmission avait été atteinte et l’intervalle de confiance sur la différence d’Hb par jour était dans la fourchette préspécifiée. et Tableau S La dose moyenne de primaquine reçue par les patients était mg / kg, intervalle – Figure

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveTaral profil En somme, les patients ont été exclus. Raisons de non-inclusion:: hémoglobine & lt; g / dl; : destiné à quitter la zone d’étude; : n’a pas confirmé l’inscription; : test de grossesse positif : hyperparasitémie Abréviations: AL, artéméther-luméfantrine; ASAQ, amodiaquine-artésunate; DHAPQ, dihydroartémisinine-pipéraquine; PQ, primaquineFigure View largeTélécharger la diapositiveTaral profil En somme, les patients ont été exclus. Raisons de non-inclusion:: hémoglobine & lt; g / dl; : destiné à quitter la zone d’étude; : n’a pas confirmé l’inscription; : test de grossesse positif : hyperparasitémie Abréviations: AL, artéméther-luméfantrine; ASAQ, amodiaquine-artésunate; DHAPQ, dihydroartémisinine-pipéraquine; PQ, primaquine

Tableau Caractéristiques de base des six groupes d’étude de patients AL AL ​​PQ ASAQ ASAQ PQ DHAPQ DHAPQ PQ Non Enchâssé Homme: Femme:::::: Âge en années – – – – – – Poids en kg – – – – – – Hauteur en cm – – – – – – IMC – – – – – – IMC & lt; %%%%%% GPD déficiente%%%%%% Moyenne géométrique densité parasitaire / μL gamme – – – – – – Hb concentration g / dL – – – – – – Anémie Hb & lt; g / dL%%%%%% AL AL ​​PQ ASAQ ASAQ PQ DHAPQ DHAPQ PQ Non Enrâinée Mâle: Femelle:::::: Âge en années – – – – – – Poids en kg – – – – – – Hauteur en cm – – – – – – IMC – – – – – – IMC & lt; %%%%%% GPD déficiente%%%%%% Moyenne géométrique densité parasitaire / μL gamme – – – – – – Hb concentration g / dL – – – – – – Anémie Hb & lt; g / dL%%%%%% Abréviations: AL, artéméther-luméfantrine; ASAQ, amodiaquine-artésunate; IMC, indice de masse corporelle; DHAPQ, dihydroartémisinine-pipéraquine; PQ, primaquineView Large

Figure Vue largeDownload slideDistribution de la dose de primaquine administrée aux participants de l’étude en mg / kgFigure View largeDownload slideDistribution de la dose de primaquine administrée aux participants de l’étude en mg / kg

Impact du traitement par la primaquine sur l’Hb

L’Hb moyenne du jour était similaire chez les patients ayant reçu uniquement l’ACT et chez ceux ayant reçu l’ACT primaquine. La différence ACT PQ-ACT seule ajustée pour la ligne de base était – g / dL% CI -, pour AL, – -, pour ASAQ et DHA -PQ Comme la valeur P pour l’interaction de type ACT avec la primaquine n’était pas significative, pour les analyses subséquentes, les estimations de l’effet de la primaquine supposaient que l’effet était constant pour tous les types d’ACT. ACT PQ-ACT seul était g / dL% CI -,; P = Des résultats similaires ont été obtenus à d’autres moments. Les estimations des différences à chaque point temporel obtenues à partir du modèle mixte, ajustées pour les effets du type ACT, du sexe et de l’Hb initiale, sont présentées dans le tableau

Tableau Variation moyenne de la concentration en hémoglobine de jour en jour ACT ACT PQ Différence moyenne *% CI Valeur P AL Jour … … Jour – -, ASAQ Jour … … Jour – -, Jour DHAP … … Jour, Jour total … … Jour -, ACT ACT PQ Différence moyenne *% CI Valeur P AL Jour … … Jour – -, Jour ASAQ … … Jour – -, Jour DHAP … … Jour, Jour total … … Jour -, Abréviations: ACT, association d’artémisinine; AL, artéméther-luméfantrine; ASAQ, amodiaquine-artésunate; CI, intervalle de confiance; DHAP, dihydroartémisinine; PQ, primaquine * Estimation de la régression linéaire comparant la concentration journalière dans chaque groupe, ajustée pour l’hémoglobine le jour comme covariable P-valeurs non ajustées pour la multiplicité des comparaisons Un test de l’interaction entre type ACT et PQ a donné P = Une version plus détaillée de cette table est fournie dans le tableau S, SupplementView Large

Tableau Concentration moyenne d’hémoglobine à chaque point dans chaque groupe de traitement, variation moyenne par rapport à la ligne de base et différence entre les groupes dans le changement par rapport à la référence Estimation du jour du modèle mixte Concentration moyenne d’hémoglobine Changement par rapport à la ligne de base% AC ACT LOI ACQUIS PQ LOI ACQUIS PQ ACT PQ – ACT P-Valeur … … … … – – -, – – -, – – -, – – -, – – -, Concentration moyenne d’hémoglobine par jour , Écart moyen ajusté SD entre les groupes en changement par rapport à la ligne de base% CI ACT LOI ACQUIS PQ LOI ACQUIS PQ ACT PQ – ACT P Valeur … … … … – – -, – – -, -, – – – -, – – -, Abréviations: ACT, association d’artémisinine; CI, intervalle de confiance; PQ, primaquine; SD, écart-typeView Large

Effet du traitement par la primaquine chez les participants déficients en GPD et normaux

Cinquante-quatre patients% étaient déficients en GPD; Dans ce sous-groupe, l’Hb moyenne du jour était de g / dL% IC, plus faible chez les patients recevant la primaquine que chez ceux ayant reçu l’ACT seul. Tableau Chez les patients normaux GPD, il y avait une légère augmentation de Hb le jour de g / dL% CI -, chez ceux qui ont reçu la primaquine par rapport à ceux qui ne recevaient pas la primaquine Un test d’interaction entre la primaquine et le statut GPD donnait une valeur P de Il n’y avait aucune évidence d’interaction les autres jours Tableau L’Hb moyenne chez les patients déficients en GPD et normaux montré pour chaque point de temps dans la figure La figure montre la variation de l’Hb par jour tracée pour les patients individuels par rapport à leur valeur de base

Tableau La concentration moyenne Hémoglobine dans GPD Déficient normaux et des patients à chaque point dans le temps, la moyenne et la portée du changement de base, et l’effet ajusté de primaquine sur le changement de base estimée à partir du GPD mixte les effets du modèle Jour Moyenne Hb Concentration g / dL SD Changement par rapport à la ligne de base Écart moyen ajusté Différence de changement par rapport à la ligne de base% CI Statut ACT ACT PQ ACT ACT PQ ACT PQ – ACT P-Valuea Normal … … … … Déficient Normal – -, – -,, Déficient – -, – – , -, Normal – -, -, -, Déficient – -, – -, – -, – Normal – -, – -, – Déficient – -, – -, – -, Normal – -, – -, – , Déficient – -, – -, – -, Normal – -, – -, – Déficient – -, – -,, Jour GPD Mean Hb Conce ntration g / dL Changement SD Ligne de base gamme Différence moyenne ajustée en changement de base% CI Statut ACT LOI PQ LOI SUR LA LOI PQ LOI PQ – ACT P-Valeura normale … … … … Déficient normal – -, – -, -, Déficient – – , – -, -, Normal – -, – -, – Déficient – -, – -, – -, – Normal – -, – -, – Déficient – -, – -, – -, Normal – -, – -, -, Déficient – -, – -, – -, Normal – -, – -, -, Déficient – -, – -, -, Abréviations: ACT, association d’artémisinine; CI, intervalle de confiance; PQ, primaquine; SD, écart-type La valeur P provient d’un test d’interaction entre le statut GPD et treatmentView Large

Vue de la figure grandDownload slide Concentration d’hémoglobine chez les patients déficients en GPD et chez les patients normaux ayant reçu de la primaquine ou de l’ACT seuls Abréviations: ACT, association d’artémisinine; PQ, primaquineFigure View largeTélécharger la diapositive Concentration en hémoglobine chez les patients déficients en GPD et chez les patients normaux ayant reçu la primaquine ou l’ACT seule Abréviations: ACT, association d’artémisinine; PQ, primaquine

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveChangement de la concentration en hémoglobine par jour Hb jour-jour par rapport à la concentration au départ, pour chaque groupe Abréviations: ACT, association d’artémisinine; PQ, primaquineFigure View largeTélécharger la lameChangement de la concentration d’hémoglobine par jour Hb jour-jour tracé par rapport à la concentration au départ, pour chaque groupe Abréviations: ACT, association d’artémisinine; PQ, primaquine Chez les patients normaux GPD, la proportion de patients présentant une baisse de l’Hb de g / dL ou plus par jour était de% dans le groupe ACT versus% dans le groupe ACT plus primaquine, un rapport de risque RR de% CI, Tableau S parmi GPD patients insuffisants,% présentaient une baisse de l’Hb de g / dL ou plus après traitement par ACT le jour comparé au% après traitement par ACT plus primaquine RR =,% CI,

Anémie après traitement par la primaquine

La proportion de patients atteints d’anémie modérée Hb & lt; g / dL pendant la période de suivi de jour était similaire chez ceux qui ont reçu primaquine et ceux qui ont reçu ACT seul, et il n’y avait aucune preuve d’une interaction avec le statut GPD Tableau S Un patient présentait une anémie modérément sévère Hb & lt; g / dL, un homme dans le groupe AL primaquine, dont l’Hb initiale était g / dL et qui était GPD-normal Il a reçu AL et un comprimé de primaquine mg / kg His Hb était g / dL le jour et g / dL le jour % de réduction par rapport aux valeurs initiales, mais sans caractéristiques cliniques de l’anémie Après une supplémentation en fer et en acide folique, son taux d’Hb a été ramené à g / dL le jour

Autres événements indésirables

L’incidence des effets indésirables était similaire dans tous les groupes de traitement du tableau S, à l’exception de la présence d’urine foncée, plus fréquente chez les patients recevant de la primaquine et survenue au cours des premiers jours après le début du traitement. /% de patients ayant reçu de la primaquine avaient un taux d’urine foncé ou supérieur le jour après le traitement contre /% chez ceux qui avaient reçu un traitement par ACT seul RR =, IC%; P & lt; Les estimations du jour étaient% et% RR =,% IC -; P =, et% et% RR =,% CI -; P = le jour Ceux qui avaient un niveau d’urine sombre ou plus élevé le jour avaient une Hb inférieure le jour que ceux qui n’avaient pas g / dL, IC%; P =

Résultats parasitologiques

La prévalence et la densité du transport de gamétocytes étaient significativement plus faibles chez les patients traités par la primaquine que chez ceux qui ne recevaient pas de primaquine. CI%,%; P = La zone sous la courbe de la densité gamétocytaire au fil du temps était gamétocytes-jours dans le groupe ACT et gamétocytes-jours dans le groupe ACT primaquine, une réduction de% IC%,%; P =, Tableau

Figure View largeTéléchargement diapositiveGametocyte au cours des jours après le traitement A, Prévalence du transport gamétocyte B, Arithmétique moyenne Gametocyte Densité Abréviation: ACT, Artemisinin combination therapyFigure View largeTélécharger la diapositiveGametocyte transport au cours des jours après le traitement A, Prévalence du transport de gamétocytes B, Arithmétique moyenne Gametocyte Densité: ACT, association d’artémisinine

Table Gametocyte transport à la ligne de base et après le traitement un jour ACT N = ACT PQ N = Non Prévalence positive Densité gamétocytaire Pas de prévalence positive Gamétocyte Densité Arithmétique Moyenne Moyenne Arithmétique Moyenne Moyenne Moyenne%%%%%%%%%%%% …%% … %% … Zone sous la courbe Jour ACT N = ACT PQ N = Non Prévalence positive Densité gamétocytaire Pas de prévalence positive Gamétocyte Densité Arithmétique Moyenne Moyenne Arithmétique Moyenne Moyenne Moyenne%%%%%%%%%%%%%% …%% …% % … Zone sous la courbe Abréviations: ACT, association d’artémisinine; PQ, primaquineaLa durée moyenne du transport des gamétocytes a été estimée comme l’aire sous la courbe de la prévalence des gamétocytes dans le temps, soit Σdij / ni où n est le nombre de patients du groupe i et dij = Σwtxtij, où xtij est l’état gamétocytaire ou à l’instant t chez le patient j dans le groupe i, et les pondérations wt sont,,,,,,, et pour les points temporels de suivi à,,,,,, et jours Ceci équivaut à tracer pour chaque patient le gamétocyte Le pourcentage d’efficacité contre le transport de gamétocytes a été calculé comme × -R où R est le rapport de la moyenne durée dans les deux groupes de traitement estimée en utilisant la régression de Poisson de dij sur groupe de traitement, en utilisant une erreur type robuste pour calculer les intervalles de confiance et les valeurs P Une analyse similaire a été faite, remplaçant la valeur de xtij par la densité gamétocytaire t j dans le groupe i à l’instant t, afin d’estimer l’effet du traitement sur la densité gamétocytaire au cours du suivi de jour.

DISCUSSION

En, l’OMS a révisé la dose de primaquine précédemment recommandée de mg / kg à un mg / kg quand elle est utilisée avec une ACT comme stratégie de pré-élimination Cependant, la primaquine n’est pas souvent utilisée dans les pays d’Afrique subsaharienne pour des raisons de sécurité. • Dans notre étude, un patient ayant reçu de la primaquine a développé une anémie modérément sévère.% de réduction par rapport à son taux de référence. Son hémoglobine a été récupérée le jour sans autres signes cliniques indésirables Globalement, l’hémoglobine moyenne était similaire le lendemain du traitement. En résumé,% des patients étaient déficients en GPD et dans ce groupe, l’Hb moyenne était plus faible le jour s’ils recevaient de la primaquine en g / dL, par rapport aux patients déficients en GPD qui traitement par ACT seul Il n’y avait aucune preuve de différence le jour, ou le lendemain. Les patients qui recevaient de la primaquine étaient plus susceptibles d’avoir de l’urine foncée quelques jours après le traitement, ce qui était associé à une baisse plus importante. Dans l’hémoglobine par jour Ce problème a été résolu par jour Aucun des patients ayant une urine foncée n’a développé d’anémie sévère ou d’autres symptômes cliniquement importants La primaquine provoque des urines foncées après des doses multiples à des doses plus élevées , mais nous avons montré que la plus faible dose de mg / kgWe est consciente qu’un seul autre essai a évalué l’innocuité de la primaquine à faible dose chez les patients déficients en GPD en Afrique Dans cette étude, en Tanzanie, des enfants et des adultes ont été inclus et, comme dans notre étude, les patients dont l’Hb initiale était inférieure à g / dL ont été exclus; % de patientes étaient phénotypiquement déficientes en GPD Une diminution légèrement plus importante de l’hémoglobinémie par jour a été rapportée chez des patients ayant reçu de la primaquine et un déficit en GPD, mais aucun test d’interaction n’a été réalisé. Les doses répétées de mg / kg de primaquine et de DHA-PQ lors des campagnes d’administration de médicaments de masse chez des adultes en bonne santé en Thaïlande n’ont pas induit de mutations cliniquement significatives. Dans notre étude, l’ajout de primaquine à faible dose au traitement par ACT chez les patients adultes a entraîné une réduction substantielle du portage des gamétocytes. Le portage réduit des gamétocytes a également été observé dans les études menées chez des patients normo-GPD au Mali. et Burkina Faso Ainsi, la primaquine à faible dose peut réduire considérablement l’infectiosité ients en tuant les gamétocytes de P. falciparum avec un haut degré d’efficacité, et il peut le faire en une seule dose [,,,] Dans notre essai, les patients avec Hb & lt; g / dL n’ont pas été inclus Dans des conditions de routine, et surtout lors d’études de traitement de masse, il peut être impossible d’évaluer l’Hb avant le traitement pour tous les individus, et il serait difficile de prédire la sécurité du médicament chez les patients Dans cette étude, la mesure directe de l’hémolyse n’était pas possible. La mesure de la bilirubine, de l’haptoglobine, de la méthémoglobine et du nombre de réticulocytes serait utile pour déterminer si la réduction de l’hémoglobine est due à l’hémolyse ou à d’autres facteurs. Cependant, la façon dont la primaquine devrait être administrée dans les milieux d’élimination est encore en discussion. Les stratégies envisagées pour l’utilisation de la primaquine comprennent l’ajout de primaquine au traitement des cas symptomatiques; identifier et traiter tous les cas de paludisme dans le dépistage de masse et traiter les programmes MSaT; L’utilisation de la primaquine comme composante des programmes MDA d’administration de médicaments de masse Le traitement des seuls cas symptomatiques observés dans les établissements de santé peut ne pas avoir d’effet substantiel sur la transmission car ces cas ne représentent qu’une petite fraction du réservoir infectieux. Potentiel de réduction de la transmission du paludisme Cependant, ces stratégies exigent que des médicaments soient administrés à des personnes apparemment non malades et ne présentant pas nécessairement d’infection palustre . Des études supplémentaires sont donc nécessaires pour déterminer la tolérabilité et l’acceptabilité des faibles doses. La primaquine dans les programmes MDA, et chez les patients présentant une Hb inférieure à g / dL Une couverture et une adhérence élevées, essentielles pour que les programmes MDA soient efficaces, reposent sur une bonne acceptabilité et tolérance des médicaments utilisés La sécurité de la primaquine parmi les groupes vulnérables tels que les femmes enceintes les femmes et les jeunes enfants n’ont pas été bien étudiés, mais l’exclusion de ces groupes limiterait l’efficacité des campagnes de drogues de masse. des données sur l’innocuité des groupes vulnérables pourraient être nécessaires pour appuyer l’utilisation de la primaquine dans les programmes d’élimination en Afrique

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles sur Clinical Infectious Diseases en ligne. Les données fournies par les auteurs étant destinées au lecteur, les documents publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité des auteurs. Les questions ou les commentaires doivent donc être adressés à l’auteur correspondant.

Remarques

Contribution des auteurs RCT, PM, BG, EP, et OG conçu et conçu l’étude RCT, KS, et BTF supervisé la collecte de données PM, DW, et RCT analysé les données RCT était responsable de la première version du manuscrit Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final Remerciements Les auteurs remercient la population du poste de santé de Deggo pour son aide diligente lors de cette étude. Nous sommes reconnaissants à l’initiative de lutte contre le paludisme et l’élimination, groupe mondial de santé pour le soutien technique fourni lors de la conception de l’étude. sur le registre panafricain des essais cliniques www.cactrorg base de données PACTRFinancement financier Ce travail a été soutenu par le MCDC, un consortium de développement des capacités de lutte contre le paludisme, financé par la subvention Wellcome Trust nWTMA et le projet de loi & amp; Melinda Gates Foundation grant Conflits d’intérêts potentiels Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts concernant le travail rapporté dans ce document. Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit. divulgué