Sécurité et efficacité du méropénem chez les nourrissons présentant des infections intra-abdominales suspectées ou compliquées

Contexte Les infections intra-abdominales sont fréquentes chez les nourrissons et entraînent une morbidité et une mortalité importantes. Le méropénem est un antimicrobien à large spectre ayant une excellente activité contre les agents pathogènes associés aux infections intra-abdominales. Le but de cette étude était de déterminer l’innocuité et l’efficacité du méropénème. Les nourrissons prématurés et à terme âgés de 91 jours ayant des infections intra-abdominales suspectées ou confirmées hospitalisées dans 24 unités de soins intensifs néonatals ont été étudiés dans le cadre d’une étude ouverte en doses multiples. Les effets indésirables graves ont été recueillis pendant 3 et 30 jours suivant la dernière dose de méropénem, ​​respectivement. L’efficacité a été évaluée par 3 critères: décès, cultures bactériennes et score de guérison clinique présumé. Résultats: 200 sujets enrôlés dans l’étude; et 34 17% ont eu des événements défavorables sérieux; aucun événement indésirable n’a été associé au méropénème. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été le sepsis 6%, les convulsions 5%, la bilirubine conjuguée élevée 5% et l’hypokaliémie 5%. Seuls 2 événements indésirables graves ont été associés au méropénème perforation iléale isolée et épisode de septicémie fongique L’efficacité était évaluable chez 192 96% des sujets et le succès global du traitement était de 84%. Conclusions Le méropénème a été bien toléré dans cette cohorte de nourrissons gravement malades et la majorité des nourrissons traités au méropénem répondaient à la définition de succès thérapeutiqueEnregistrement des essais cliniques NCT00621192

Voir le commentaire éditorial de Jacqz-Aigrain, pages 1503-4. Les infections intra-abdominales chez les nourrissons de moins de 91 jours entraînent une morbidité et une mortalité importantes; environ 20% des nourrissons atteints d’entérocolite nécrosante meurent et les survivants souffrent de troubles neurodéveloppementaux sévères [1-3] Par conséquent, la plupart des nourrissons présentant des infections intra-abdominales suspectes ou confirmées sont traités par un traitement antimicrobien empirique. Des agents antimicrobiens à large spectre ou combinés sont souvent prescrits pour ces infections étant donné leur nature polymicrobienne [4, 5] Meropenem possède l’un des plus larges spectres de l’activité antimicrobienne disponible [6], en raison de sa stabilité contre la plupart des β-lactamases chromosomiques à spectre étendu et AMPC. bactérie résistante aux antibiotiques couramment responsable d’infections potentiellement mortelles chez les nourrissons [6] Le Méropénem est actuellement approuvé par la Food and Drug Administration FDA pour les enfants âgés de 3 mois et plus atteints de méningite bactérienne et / ou d’infections intra-abdominales compliquées; cependant, le méropénème est utilisé hors indication chez les nourrissons de moins de 3 mois [7] malgré l’absence de données adéquates sur l’administration, la tolérance et l’efficacité dans ce groupe vulnérable. En raison de ce manque de données et des meilleurs produits pharmaceutiques, Loi sur les enfants, la FDA a fait une demande écrite formelle pour obtenir des informations pédiatriques nécessaires sur le méropénème Par conséquent, une étude a été menée pour déterminer la pharmacocinétique PK, la sécurité et l’efficacité du méropénème chez les nourrissons avec des infections intra-abdominales suspectées ou confirmées. l’étude sur le méropénème a déjà été publiée [8]. Les données sur la sécurité et l’efficacité sont décrites ici.

Méthodes

Étudier le design

Il s’agissait d’une étude ouverte, prospective, multidose, pharmacocinétique, d’innocuité et d’efficacité portant sur le méropénème chez des nourrissons de moins de 91 jours présentant une infection intra-abdominale suspecte ou confirmée, une entérocolite nécrosante possible ou recevant autrement du méropénème par niveau de soins local et susceptible de survivre> 48 heures après l’inscription Les participants ont été exclus de la production d’urine liée au dysfonctionnement rénal <05 mL / heure / kg ou de la créatinine sérique> 17 mg / dL; antécédents de crises cliniques ou d’électroencéphalographie; crises confirmées par EEG; ou un traitement concomitant par l’ertapénème ou l’imipénème Le comité d’examen institutionnel de chaque centre participant a approuvé cette étude Tous les participants à l’étude ont été recrutés après avoir obtenu le consentement éclairé d’un parent ou d’un tuteur légal. 2008 de l’Association Médicale Mondiale

Administration du médicament d’étude et des procédures

Les sujets ont été stratifiés en 4 groupes basés sur l’âge gestationnel AG, 32 semaines et 32 ​​semaines et PNA postnatal, & 2 semaines et 2 semaines pour recevoir le méropénem intraveineux: groupe 1 AG & 32 semaines, PNA & lt; semaines, 20 mg / kg de poids corporel toutes les 12 heures; groupe 2 GA <32 semaines, PNA ≥ 2 semaines et groupe 3 GA ≥ 32 semaines, PNA <2 semaines, 20 mg / kg de poids corporel toutes les 8 heures; et groupe 4 GA ≥32 semaines, PNA ≥ 2 semaines, 30 mg / kg de poids corporel toutes les 8 heures [8] Pendant l'étude, le méropénème a été administré à chaque sujet pendant ≥3 jours et ≤21 jours alors que le protocole recommandait un traitement aux aminosides être administré en concomitance avec le méropénem, ​​le traitement avec d'autres agents antimicrobiens au cours de l'étude a été déterminé par la norme locale de soins Sang, l'urine, ou des cultures de liquide céphalo-rachidien ont été obtenus dans le cadre des soins de routine

Évaluations de sécurité

La population évaluée pour l’innocuité incluait tous les participants ayant reçu au moins une dose de méropénem dans le cadre de l’étude. Les événements indésirables ont été évalués en temps réel par un comité de sécurité des événements cliniques et un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité. crises cliniques, sténoses, perforation, déhiscence de la plaie, syndrome de l’intestin court, infection par des microorganismes producteurs de β-lactamases, candidose et échec de traitement antimicrobien. Les valeurs de laboratoire, les tests de la fonction rénale, les numérations sanguines et les signes vitaux ont été contrôlés chaque semaine. recueillies dans le cadre de la norme de diligence; les tests de laboratoire n’ont pas été recueillis spécifiquement à des fins d’étude. Tous les effets indésirables ont été observés dans les trois jours suivant la dernière dose à l’étude de méropénem et tous les effets indésirables graves signalés; 30 jours après la dernière dose ont été recueillies. La causalité AE a été déterminée par l’investigateur local comme non apparentée, probablement apparentée, probablement apparentée ou définitivement liée au méropénem. Des données supplémentaires ont été obtenues sur les effets indésirables d’intérêt particulier: 1 bilirubine directe> 5 mg / dL; 2 bilirubine indirecte> 15 mg / dL si <36 semaines post-menstruel PMA; 3 bilirubine indirecte> 20 mg / dL si ≥ 36 semaines PMA; 4 AST aspartate aminotransférase a augmenté de 10 fois par rapport à la ligne de base; 5 alanine aminotransférase ALT a augmenté de 10 fois par rapport à la ligne de base; 6 créatinine sérique & gt; 25 mg / dl; Les patients ont été évalués par le chercheur principal du site local et les EEG ont été évalués par le PI et le comité de sécurité des événements cliniques, y compris un neurologue pédiatrique s’ils ont été obtenus selon les normes locales de soins. Si des convulsions ont eu lieu pendant le traitement par méropénem, Pour déterminer si les concentrations de méropénem étaient associées à des crises épileptiques, des concentrations maximales de méropénem à l’état d’équilibre Cmaxss ont été prédites chez des sujets présentant des crises épileptiques et des sujets PMA appariés sans épilepsie. les estimations générées lors de l’analyse pharmacocinétique de population ont été utilisées pour ces calculs [8]

Évaluations d’efficacité

Tous les participants qui ont subi une évaluation de l’efficacité pré- et post-dose ont été évalués pour leur efficacité. Les nourrissons qui sont décédés durant la période d’étude ont également été pris en compte dans la population d’efficacité. Les mêmes signes cliniques et les mêmes constatations physiques ont été enregistrés lors d’une visite d’étude subséquente au jour 28 ou 7 jours après la fin du traitement. Les constatations cliniques, de laboratoire et radiographiques utilisées pour le calcul du score de guérison clinique présomptif tension artérielle moyenne, température, saturation en oxygène, pH sérique, présence ou absence de convulsions, débit urinaire, présence de support inotrope cardiovasculaire, protéine C-réactive, circonférence abdominale et résultats sur radiographie abdominale. Le score clinique global présumé a été déterminé par comparer chaque critère dans l’échelle de guérison clinique présomptive entre le b aseline et la visite d’évaluation finale Un point a été attribué pour chaque critère si le sujet était asymptomatique au départ, et le sujet restait asymptomatique, sans changement, ou amélioré lors de la visite d’efficacité Un point était également attribué pour chaque critère si le sujet était symptomatique à la base, puis asymptomatique ou améliorée lors de la visite d’efficacité La somme des points attribués à chacun des 10 critères a été assignée comme score présumé de guérison clinique. Le succès à la visite d’efficacité a été défini comme suit: 1 vivant; 2 cultures bactériennes négatives à partir de liquide corporel stérile à l’exception des espèces de Staphylococcus; et score de guérison clinique présomptif ≥7 L’échec du traitement était défini par l’un des effets suivants: 1 modification de l’antibiothérapie pendant l’étude, à l’exception de l’ajout d’une couverture Gram positive contre les organismes résistants au méropénem confirmés en culture, p. Staphylococcus aureus; 2 décès; ou 3 score de guérison clinique présomptif & lt; 7 Le changement d’antibiotique n’a pas déclenché un échec d’efficacité s’il a débuté le même jour que l’étude du méropénème ou si l’antibiotique a débuté le même jour que l’étude du méropénème.

Analyses statistiques

Cette étude n’a pas été conçue pour déterminer l’efficacité et aucun test statistique inférentiel n’a été effectué. Le nombre et la proportion de sujets considérés comme des succès thérapeutiques et le nombre d’EI et la proportion de sujets ayant souffert d’un EI ont été déterminés. Cette analyse a été ajustée pour l’AG, le PNA, le sexe et le poids de naissance. Aucune statistique inférentielle n’a été réalisée sur les valeurs de laboratoire recueillies au cours de l’étude parce que les valeurs de laboratoire ont été enregistrées seulement si elles étaient obtenues par soins cliniques standard, et il n’y avait pas de bras placebo pour la comparaison Wilcoxon test de la somme des rangs a été utilisé pour comparer Cmaxss meropenem prédit entre les sujets avec et sans crises

RÉSULTATS

Deux cents sujets ont été enrôlés; 142 71% sont nés à <32 semaines GA, et 130 65% étaient ≥ 2 semaines PNA au moment de l'inscription Tableau 1 Le PNA médian pour la population de sécurité était de 21 jours entre 1 et 92, intervalle médian GA 278 semaines 225- 400, poids médian à la naissance 1080 g plage 330-4768; 59% des sujets étaient des hommes et 65% étaient blancs Tous les sujets étaient inclus dans l'évaluation de l'innocuité Dans l'ensemble, 89% des sujets souffraient d'affections respiratoires, 90% d'une affection gastro-intestinale et 73% d'affections cardiovasculaires au départ 45% des sujets a eu une chirurgie abdominale avant l'inscription Trente-huit pour cent ont reçu du méropénem par les soins médicaux de routine avant l'inscription

Tableau 1 Données démographiques sujettes GA & lt; 32 Semaines GA ≥32 Semaines PNA totaux & lt; 2 Semaines PNA ≥2 Semaines PNA & lt; 2 Semaines PNA ≥2 Semaines Non 39 103 31 27 200 Semaines d’âge gestationnel, plage médiane 260 225-315 263 230- 315 360 321-400 344 320-400 278 225-400 Jours d’âge après la naissance, intervalle médian 9 1-13 32 14-92 6 1-14 26 14-82 21 1-92 Sexe masculin, non% 24 62 56 54 22 71 16 59 118 59 Hispanique ou Latino-ethnique, Non% 5 13 16 16 4 13 3 11 28 14 Race, Non% Afro-Américain 12 31 33 32 8 26 6 22 59 30 Blanc 26 67 65 63 21 68 18 67 130 65 Autre 2 5 5 5 2 6 4 15 13 7 GA <32 Semaines GA ≥32 Semaines PNA totaux & lt; 2 Semaines PNA ≥ 2 Semaines PNA & lt; 2 Semaines PNA ≥2 Semaines Non 39 103 31 27 200 Semaines d'âge gestationnel, gamme médiane 260 225-315 263 230-315 360 321-400 344 320-400 278 225-400 Jours d'âge postnatal, intervalle médian 9 1-13 32 14-92 6 1-14 26 14-82 21 1-92 Mâle s ex, Non% 24 62 56 54 22 71 16 59 118 59 Hispanique ou Latino-ethnique, Non% 5 13 16 16 4 13 3 11 28 14 Race, Non% Afro-Américain 12 31 33 32 8 26 6 22 59 30 Blanc 26 67 65 63 21 68 18 67 130 65 Autre 2 5 5 5 2 6 4 15 13 7 Abréviations: AG, âge gestationnel; PNA, âge postnatalVue Les indications pour l'administration de méropénem incluaient l'entérocolite nécrosante de stade II ou plus selon les critères de Bell 31%, perforation intestinale spontanée 11%, perforation / péritonite 10%, entérocolite nécrosante de stade I 17% et réception de méropénème dans la norme 33% La radiographie de base a été réalisée chez 174 87% des sujets et était normale chez 17% des cas. Les médicaments concomitants les plus couramment administrés étaient: vancomycine 53%, gentamicine 51%, furosémide 46%, citrate de caféine 37%, morphine 36%, fentanyl 35%, midazolam 30%, fluconazole 26% et hydrocortisone 23% Seuls 21 11% des sujets ont reçu une monothérapie au méropénemIl y a eu 316 EI signalés chez 99 sujets 50% Tableau 2 Groupe 1 & 32 semaines AG et & lt; 2 semaines AE chez 26 sur 39 67% des cas Vingt et un nourrissons de 11% ont présenté 30 effets indésirables pouvant être liés au méropénème, et aucun sujet ne présentait un effet indésirable lié vraisemblablement ou définitivement aux effets indésirables du méropénème. de la coagulopathie n = 1, perforation iléale spontanée n = 1, extravasation au site de perfusion n = 1, septicémie n = 3, infection cutanée fongique n = 1, AST élevé n = 1, bilirubine directe élevée n = 4, élevée triglycérides n = 1, hypoglycémie n = 1, créatinine élevée ou insuffisance rénale aiguë n = 2, ostéopénie n = 1, dégradation de la peau n = 1, éruption n = 1, insuffisance respiratoire aiguë ou pneumothorax n = 2, hypotension n = 2, et saisies n = 7

Tableau 2 Résumé général de la sécurité GA <32 semaines GA ≥32 semaines Total PNA <2 semaines, No% PNA ≥ 2 semaines, No% PNA <2 semaines, No% PNA ≥ 2 semaines, Non% Non 39 103 31 27 200 Non avec au moins 1 AE 26 67 47 46 13 42 13 48 99 50 AE par causalité Non apparenté 19 49 37 36 12 39 10 37 78 39 Peut-être apparenté 7 18 10 10 1 3 3 11 21 11 Saisie 4 10 3 3 1 3 2 7 10 5 Laboratoire de niveau II AEa 2 5 7 7 0 0 0 0 9 5 AST augmenté 0 0 1 1 0 0 0 0 1 1 Augmentation de la bilirubine 2 5 3 3 0 0 0 0 5 3 Augmentation de la créatinine sérique 0 0 3 3 0 0 0 0 3 2 Non avec au moins 1 SAE 9 23 18 18 2 7 5 19 34 17 Décès 3 8 8 8 0 0 0 0 11 6 AE qui a conduit à l'abandon du médicament 1 3 3 3 0 0 2 7 6 3 GA <32 Semaines GA ≥32 Semaines PNA totaux & 2 Semaines, No% PNA ≥ 2 Semaines, No% PNA & lt; 2 Semaines, No% PNA ≥2 Semaines, Non% Non 39 103 31 27 200 Non avec au moins 1 AE 26 67 47 46 13 42 13 48 99 50 AE par causalité Sans rapport 19 49 37 36 12 39 10 37 78 39 Peut-être apparenté 7 18 10 10 1 3 3 11 21 11 Saisie 4 10 3 3 1 3 2 7 10 5 Laboratoire de niveau II AEa 2 5 7 7 0 0 0 0 9 5 AST augmentée 0 0 1 1 0 0 0 0 1 1 Augmentation de la bilirubine 2 5 3 3 0 0 0 0 5 3 Augmentation de la créatinine sérique 0 0 3 3 0 0 0 0 2 2 Non avec au moins 1 SAE 9 23 18 18 2 7 5 19 34 17 Décès 3 8 8 8 0 0 0 0 11 6 AE qui a mené à l'abandon du médicament 1 3 3 3 0 0 2 7 6 3 Abréviations: AE, effet indésirable; ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; GA, âge gestationnel; PMA, âge post-menstruel; PNA, âge postnatal; SAE, événement indésirable grave au laboratoire de niveau II AE: bilirubine directe> 5 mg / dL; bilirubine indirecte> 15 mg / dL si & lt; 36 semaines PMA; bilirubine indirecte> 20 mg / dL si ≥ 36 semaines PMA; AST a augmenté de 10 fois par rapport à la ligne de base; ALT a augmenté de 10 fois par rapport à la ligne de base; et créatinine sérique> 25 mg / dLView De grands sujets d’intérêt particulier ont été observés chez 19 nourrissons: 9 4% des nourrissons ont présenté un événement de laboratoire d’intérêt spécial et des convulsions ont été signalées chez 10 5% des nourrissons. étaient> 32 semaines GA, et ces EI comprenaient 5 niveaux élevés de bilirubine conjuguée, 3 niveaux de créatinine sérique élevés et 1 niveau AST élevé Quatre sujets 10% & 32 semaines GA et & lt; 2 semaines PNA, 3 & 3% sujets & lt; 32 semaines GA et ≥ 2 semaines PNA, 1 3% sujet ≥ 32 semaines GA et <2 semaines PNA et 2 7% sujets ≥ 32 semaines GA et ≥ 2 semaines PNA avaient des crises cliniquement apparentes Six des 10 sujets avaient EEG effectué, mais seulement 1 10% des 10 crises ont été confirmées par EEG Des 10 sujets qui ont développé des crises, 1 10% ne recevaient pas le médicament étudié le jour de la crise, 5 50% avaient des antécédents d'hémorragie intraventriculaire et 2 20% un échantillon de plasma obtenu pour la quantification du méropénème dans les 4 heures suivant l'événement En moyenne, la Cmaxss de méropénem prédite chez les sujets avec convulsions ne différait pas de celle des sujets sans crise moyenne ± écart-type: 5718 [± 1350] vs 5312 [± 508] mg / L; P = 24; Tableau 3

Tableau 3 Concentrations de Meropenem prononcées chez des sujets avec des saisies ID du sujet sur le médicament de l’étude au moment de la saisie Jours du traitement avant la crise Postfenstrual semaines d’âge Cp observé au moment de la saisie Cpmaxss mg / L Cpmaxss dans les contrôles appariés sans saisies mg / La 1 Oui 2 24 … 6071 4742 1154 2 Oui 2 25 … 6308 5734 1441 3 Oui 8 26 484 5273 5466 1720 4 Oui 0 26 … 5083 5466 1720 5 Oui 10 27 … 4085 5432 726 6 Non … 30 … 6190 5263 2050 7 Oui 2 30 … 6961 5263 2050 8 Oui 1 35 1493 7407 5292 1890 9 Oui 14 36 … 6732 6164 2214 10 Oui 9 39 … 3067 4295 1075 Objet ID Médication de l’étude au moment de la saisie Jours de traitement avant la convulsion Postfenstrual Semaines d’âge observées Cp au moment de la crise Cpmaxss mg / L Cpmaxss dans les contrôles appariés sans saisies mg / La 1 Oui 2 24 … 6071 4742 1154 2 Oui 2 25 … 6308 5734 1441 3 Oui 8 26 484 5273 5466 1720 4 Oui 0 26 … 5083 5466 1720 5 Oui 10 27 … 4085 5432 726 6 Non … 30 … 6190 5263 2050 7 Oui 2 30 … 6961 5263 2050 8 Oui 1 35 1493 7407 5292 1890 9 Oui 14 36 … 6732 6164 2214 10 Oui 9 39 … 3067 4295 1075 Abréviations: Cp , concentration plasmatique de méropénem; Cpmaxss, concentration maximale de méropénem prédite à l’état stable Les données sont un écart-type moyenVue ​​Trente-six EIG ont été rapportés chez 34% des nourrissons 17% ont été les plus fréquemment rapportés chez les nourrissons & lt; 32 semaines GA & & lt; 2 semaines PNA 9/39 [23%] ; Tableau 2 Seulement 2 6% des EIG ont été jugés possiblement liés à une perforation iléale isolée et un épisode de septicémie fongique Onze nourrissons 6% dans l’étude sont décédés Tous les décès sont survenus chez les nourrissons <32 semaines GA: 3 sur 39 8 % dans le groupe PNA & 2 semaines et 8 sur 103 8% dans le groupe PNA ≥ 2 semaines Deux des sujets de PNA & lt; 2 semaines sont morts d'une défaillance multiorganique, et 1 est mort d'une hémorragie subarachnoïde Des 8 décès dans la PNA ≥ 2 semaines, 2 cas d'insuffisance multiorganique et 1 décès d'hémorragie pulmonaire, de perforation intestinale, de hernie diaphragmatique congénitale, d'insuffisance respiratoire, de méningite présumée et de septicémie bactérienne présumée. Aucun des décès n'a été associé au méropénemLes EI les plus fréquemment déclarés étaient septicémie 6%, 5% de saisies, 5% de bilirubine conjuguée élevée et 5% d'hypokaliémie; Tableau 4 Aucun cas de sténose, de syndrome de court-tube digestif ou d'infections à S-lactamase à spectre étendu au cours de l'administration de méropénem ou pendant la période de suivi Huit enfants sur 4% ont présenté une candidose, 4 2% avaient des perforations et 4 2% avaient une déhiscence de la plaie au cours de la période d'étude En moyenne, la créatinine sérique, l'ASAT et l'ALT obtenues par soins médicaux de routine sont restées stables Tableau 5 Nous avons observé une tendance à la hausse des taux de phosphatase alcaline et de bilirubine

Tableau 4 Survenant ≥5 participants Événements indésirables GA & lt; 32 semaines GA ≥32 semaines Total PNA & lt; 2 semaines, No% PNA ≥2 semaines, No% PNA & lt; 2 semaines, No% PNA ≥2 semaines, No% No 39 103 31 27 200 AST increasea 0 0 3 3 0 0 2 7 5 3 Atélectasie 2 5 0 0 0 0 3 11 5 3 Bilirubine conjuguée augmentée 5 13 3 3 0 0 1 4 9 5 Hyperglycémiea 2 5 2 2 1 3 0 0 5 3 Hypoglycémie 3 8 2 2 0 0 0 0 5 3 Hypokaliémie 2 5 6 6 0 0 1 4 9 5 Hypotensiona 1 3 5 5 0 0 0 0 6 3 Brevet ductus artériel 4 10 1 1 0 0 1 4 6 3 Rétinopathie des prématurés 0 0 5 5 0 0 0 0 5 3 Sepsie 5 13 5 5 1 3 1 4 12 6 Saisies 4 10 3 3 1 3 2 7 10 5 Vomissements 0 0 1 1 4 13 0 0 5 3 GA <32 Semaines GA ≥ 32 semaines PNA total & lt; 2 semaines, No% PNA ≥ 2 semaines, No% PNA & lt; 2 semaines, No% PNA ≥2 semaines, No% Non 39 103 31 27 200 AST increasea 0 0 3 3 0 0 2 7 5 3 Atélectasie 2 5 0 0 0 0 3 11 5 3 Bili conjugué rubin increasea 5 13 3 3 0 0 1 4 9 5 Hyperglycémiea 2 5 2 2 1 3 0 0 5 3 Hypoglycémiea 3 8 2 2 0 0 0 0 5 3 Hypokaliémie 2 5 6 6 0 0 1 4 9 5 Hypotensiona 1 3 5 5 0 0 0 0 6 3 Brevet ductus artériel 4 10 1 1 0 0 1 4 6 3 Rétinopathie des prématurés 0 0 5 5 0 0 0 0 5 3 Sepsie 5 13 5 5 1 3 1 4 12 6 Saisies 4 10 3 3 1 3 2 7 10 5 Vomissements 0 0 1 1 4 13 0 0 5 3 Abréviations: AST, aspartate aminotransférase; GA, âge gestationnel; PNA, agea postnatal Défini par le site local

Tableau 5 Évaluations de laboratoire Jours de référence 1-7 jours 8-14 jours 15-21 jours 22-28 Sérum créatinine Non 181 173 127 85 53 Échelle médiane, mg / dL 05 01-19 04 00-31 04 00-27 03 00-29 03 00-20 AST N ° 60 78 68 55 32 Portée médiane, U / L 37 12-3358 33 9-419 33 11-308 40 15-567 50 19-788 ALT Non 60 80 69 55 30 Portée médiane, U / L 25 4-956 18 5-140 16 4-131 20 5-605 27 8-168 Phosphatase alcaline Non 64 86 65 52 28 Fourchette médiane, U / L 255 72-1368 244 35-967 321 104-1103 412 101-1600 508 123-1145 Bilirubine directe Non 70 71 52 34 14 Fourchette médiane, mg / dL 06 00-108 08 00-103 15 00-107 17 01-85 37 02-60 Jours de référence 1-7 Jours 8-14 Jours 15- 21 Jours 22-28 Créatininémie Non 181 173 127 85 53 Fourchette médiane, mg / dL 05 01-19 04 00-31 04 00-27 03 00-29 03 00-20 AST No 60 78 68 55 32 Fourchette médiane, U / L 37 12-3358 33 9-419 33 11-30 8 40 15-567 50 19-788 ALT Non 60 80 69 55 30 Portée médiane, U / L 25 4-956 18 5-140 16 4-131 20 5-605 27 8-168 Phosphatase alcaline No 64 86 65 52 28 Plage médiane, U / L 255 72-1368 244 35-967 321 104-1103 412 101-1600 508 123-1145 Bilirubine directe Non 70 71 52 34 14 Gamme médiane, mg / dL 06 00-108 08 00-103 15 00 -107 17 01-85 37 02-60 Abréviations: ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransféraseView Large L’efficacité était évaluable chez 192 96% des sujets Le succès global pour l’efficacité dans cette population était de 84% 162/192; Tableau 6 La mortalité avant l’évaluation de l’efficacité était de 8 sur 192 4% Aucun des 50 nourrissons avec AG ≥32 semaines n’est décédé avant la visite d’efficacité Le succès était le plus faible parmi les nourrissons & lt; 32 semaines GA et & lt; 2 semaines PNA 29/39 74%] et le plus élevé chez les nourrissons ≥32 semaines GA dans les deux groupes PNA 51/55 [93%] Le changement dans l’antibiothérapie était l’échec thérapeutique le plus courant 23/30 [77%] Sur les 23 nourrissons avec des modifications de l’antibiothérapie, 2 10% avaient des cultures de liquide péritonéal positif en recevant le méropénème Escherichia coli et l’organisme non spécifié Cent dix-sept sujets avaient 262 cultures 184 de sang, 44 d’urine, 19 de liquide céphalorachidien, 14 péritonéaux, 1 manquant dans les 7 jours précédant la première dose de le méropénème; 29 avaient une culture positive Sur 262 cultures obtenues, 40 étaient positives 27 sang, 8 urines, 5 péritonéales: 75% de bâtonnets Gram négatif, 20% de cocci Gram positif et 5% de bâtonnets Gram positif Aucun sujet de l’étude n’était hémoculté pour les espèces non-staphylococciques après l’initiation du traitement au méropénème

Tableau 6 Résultats d’efficacité GA & lt; 32 Semaines GA ≥32 Semaines PNA total & lt; 2 Semaines, No% PNA ≥2 Semaines, No% PNA & lt; 2 Semaines, No% PNA ≥2 Semaines, No% Evaluable for effectiveness, No 39 98 28 27 192 Efficacité Succès 29 74 82 84 26 93 25 93 162 84 Deatha 3 8 5 5 0 0 0 0 8 4 Score présumé de guérison clinique ≥7 35 90 90 92 27 96 27 100 179 93 Score de guérison clinique présomptif & lt; 7 0 0 1 1 0 0 0 0 1 1 Score de guérison clinique présumé manquant 4 10 7 7 1 4 0 0 12 6 Modification de l’antibiothérapie 7 18 12 12 2 7 2 7 23 12b Cultures négatives pour les bactéries 27 69 49 50 9 32 13 48 98 51 Cultures non terminées 12 31 49 50 19 68 14 52 94 49 GA <32 Semaines GA ≥32 Semaines PNA totaux & 2 Semaines, No% PNA ≥ 2 Semaines, No% PNA & 2 Semaines, No% PNA ≥ 2 Semaines, Non% Evaluable pour l'efficacité, Non 39 98 28 27 192 Efficacité Succès 29 74 82 84 26 93 25 93 162 84 Deatha 3 8 5 5 0 0 0 0 8 4 Presumptiv e score de guérison clinique ≥7 35 90 90 92 27 96 27 100 179 93 Score de guérison clinique présomptif & lt; 7 0 0 1 1 0 0 0 0 1 1 Score de guérison clinique présomptif manquant 4 10 7 7 1 4 0 0 12 6 Modification de antibiothérapie 7 18 12 12 2 7 2 7 23 12b Cultures négatives pour les bactéries 27 69 49 50 9 32 13 48 98 51 Cultures non faites 12 31 49 50 19 68 14 52 94 49 Abréviations: AG, âge gestationnel; PNA, agée postnatale Mort survenue ≤ 7 jours après la fin de l'étude Méropénemb Sur les 23 participants ayant changé de traitement antibiotique, 1 est également décédé et 1 avait un score de guérison clinique présomptif & lt; 7View Large

DISCUSSION

l’activité et sa stabilité contre les infections à BLSE codées chromosomiquement et à médiation plasmidique [9] Le spectre de Meropenem comprend Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa [6], S aureus sensible à la méthicilline, Enterococcus faecalis [6], et Bacteroides fragilis [10]. Le potentiel antimicrobien étendu du méropénem, ​​notamment les crises épileptiques, a été étudié avec soin chez les enfants plus âgés [11, 12] Dans un essai randomisé de méropénem ou le céfotaxime pour la méningite bactérienne chez les enfants, des convulsions ont été signalées chez 12% 15/129 de la cohorte méropénem et 17% 22/129 de la cohorte céfotaxime [13] Aucune des crises n’a été considérée comme liée au traitement antibiotique Dans le présent essai , des crises cliniques ont été signalées chez 10% des nourrissons; cependant, seulement 1 a été confirmé par EEG, et aucun n’a été considéré comme probablement ou définitivement lié au méropénème par le site PI De plus, 50% des nourrissons avec des crises avaient une condition du SNC qui pourrait être responsable des crises, et nous avons observé aucune Étant donné qu’un groupe de comparaison n’a pas été inclus dans cet essai et que le nombre de participants à l’étude était relativement faible d’un point de vue épidémiologique, il est difficile de savoir si le taux de saisies associées au méropénem est faible. Cependant, parmi les nourrissons admis dans l’unité de soins intensifs néonatals, des taux de crises de 9% ont déjà été rapportés [14], et l’incidence cumulée chez les nourrissons les plus prématurés de moins de 28 semaines est aussi élevée. comme 12% La majorité> 70% des nourrissons inscrits dans cette étude étaient <32 semaines GA et gravement malades au départ, ce qui suggère que le taux de saisie observé Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés du méropénem lors d'études pédiatriques publiées antérieurement sont la diarrhée: 33% -47%, nausées et vomissements: 04% -1%, éruption cutanée: 08%, glossite 1%, et muguet 19% [11] Dans des essais comparatifs, ces réactions sont survenues avec une fréquence similaire dans le groupe comparaison céphalosporine [11, 12] Dans notre cohorte, aucun cas de diarrhée, glossite ou muguet buccal n'a été signalé. Dans un examen de 6 154 patients recevant du méropénem dans 54 essais cliniques et 900 enfants, le méropénem a montré un profil d'innocuité favorable par rapport aux comparateurs, y compris les céphalosporines, l'imipénème / cilastatine et la clindamycine / aminoglycoside. [15] Dans les études examinées, les enfants ont reçu 10 à 40 mg / kg toutes les 8 heures. L'incidence des crises chez tous les sujets était de 037%, 025%, 043% et 038% dans le méropénème, céphalosporine, imipénème / cilastati. Ces résultats ne sont pas surprenants étant donné que le méropénème a moins d'affinité que l'imipénème pour les récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique - la cible potentielle des effets indésirables du SNC - et qu'il provoque moins de neurotoxicité que l'imipénème chez les animaux modèles et pendant les essais cliniques [11, 16] En outre, parmi les sujets ayant reçu du méropénème, des taux élevés d'ALT, d'AST, de phosphatase alcaline et de bilirubine ont été observés respectivement chez 52%, 43%, 22% et 07% [15] Dans notre étude, l'élévation des taux de phosphatases alcalines a été rapportée comme AE chez 1% des sujets. La tendance vers des niveaux plus élevés de phosphatase alcaline et de bilirubine directe observés dans les valeurs de laboratoire recueillies tout au long de cet essai. tests fonctionnels uniquement chez les nourrissons présentant des valeurs anormales ou chez les nourrissons soupçonnés d'avoir des valeurs anormales. De plus, de nombreux nourrissons de cet essai la nutrition entérale, qui peut conduire à la cholestase [17] Les complications gastro-intestinales constituent une autre préoccupation potentielle associée au traitement antimicrobien à large spectre des nouveau-nés L'adjonction d'une couverture antibiotique anaérobie a été associée au développement de sténoses dans une cohorte d'enfants atteints d'entérocolite nécrosante [4] Cependant, aucune sténose n'a été rapportée dans cette cohorte, bien que notre suivi des sténoses ait été limité à 30 jours après la dernière dose de méropénem. En conclusion, le méropénème a été bien toléré dans la cohorte de nourrissons gravement malades suspects et / ou avérés. infection abdominale Bien que notre étude n'ait pas été randomisée, le taux de succès global était de 84% 162/192, répondant à la définition du succès thérapeutique Le taux de succès était le plus élevé chez les nourrissons plus matures ≥32 semaines GA; 93% [51/55] Des effets indésirables graves, probablement ou définitivement associés au méropénème n'ont pas été observés Collectivement, ces données soutiennent et pourraient éclairer le développement d'essais comparatifs sur le méropénem chez les nourrissons présentant des infections intra-abdominales compliquées

Remarques

de Dallas: Pablo Sanchez, MD; Shirley Montanye, RN, ADN, CCRC Centre médical national pour enfants: Elaine Williams, IA, Université MSN Duke: Sandy Grimes, IA, BSN Evanston Northwestern Healthcare: William MacKendrick, MD; Sue Wolf, RNC-NIC, Université du CCRP de l’Indiana, Hôpital James W Riley pour les enfants: Leslie Dawn Wilson, BSN, CCRC Hôpital pour enfants Mercy de Kansas City: Lisa Castro, MD; Ann Harris, RN, BSN, MBA Centre médical Kapiolani pour les femmes et les enfants: Venkataraman Balaraman, MD; Robyn Morse, BA, CCRC de Sharp Mary Hospital Birch pour les femmes: Kathy Arnell, RNC SUNY Downstate Medical Center: Sara Higgerson, BA University Hospitals Cleveland, Ohio: Arlene Zadell, RN, Université BSN de l’Alabama à Birmingham: Claire M Roane, RN, MSN Université de Floride: Cindy Miller, RN Université de Louisville et Kosair Hôpital pour enfants: Gwendolyn Pierce, RN, CCRC Université du Michigan-Ann Arbor: Ron Dechert, DPH, MS, RRT, Université FAARC de l’Utah, Centre médical pour enfants primaire: JoAnn Narus, MS, JD, MD Université de Yale: Mathew Bizzaro, MD; Monica Konstantino, RN, BSNFinancement financier Ce travail a été soutenu par le contrat du gouvernement américain HHSN267200700051C PI: Benjamin, le meilleur médicament pour les enfants, et l’Institut national de santé infantile Eunice Kennedy Shriver NICHD Dr Cohen-Wolkowiez reçoit le soutien des États-Unis gouvernement pour son travail dans le contrat gouvernemental de pharmacologie clinique pédiatrique HHSN267200700051C, PI: Benjamin; du NICHD 1K23HD064814-01; Dr Weitkamp a reçu le soutien du NICHD K08HD061607 pour son travail sur le développement de la régulation immunitaire intestinale chez les nourrissons humains. Le Dr Randolph a reçu le soutien du NICHD pour son travail en immunologie du développement R00HD056222 Dr Ward a reçu le soutien du National Centre de ressources de recherche 3UL1RR025764-02S3, NICHD HD060559-01 et le NICHD 5 R01 HD060559-02 pour son travail en pharmacologie pédiatrique Dr Valencia a reçu le soutien du gouvernement des États-Unis pour son travail dans le contrat gouvernemental de pharmacologie clinique pédiatrique HHSN267200700051C, PI: Benjamin Dr Walsh a reçu le soutien du gouvernement des États-Unis pour son travail dans le contrat du gouvernement de pharmacologie clinique pédiatrique HHSN267200700051C, PI: Benjamin Dr Sullivan a reçu le soutien du gouvernement américain pour son travail en pharmacologie pédiatrique U10 HD045934 05 Dr Finer et M. Rich a reçu le soutien du gouvernement des États-Unis pour leur travailler en pharmacologie clinique pédiatrique g Le Dr Blumer a reçu le soutien du gouvernement américain pour son travail en pharmacologie pédiatrique et néonatale clinique 5R01HD048689, 5R01HD060543, 5K24DA027992, 5U10045993 Dr Blumer a reçu le soutien du gouvernement américain pour son travail en pharmacologie pédiatrique contrat gouvernemental HHSN267200700051C , PI: Benjamin Dr Laughon reçoit le soutien du NICHD 1K23HL092225-01 Dr Watt reçoit le soutien du gouvernement américain pour son travail dans la recherche pédiatrique 5T32HD043029-09 Dr Kearns a reçu le soutien du NICHD 1U10HD31313-16S1; contrat gouvernemental HHSN267200700051C, PI: Benjamin pour son travail en pharmacologie clinique pédiatrique Dr Capparelli a reçu le soutien du gouvernement américain pour son travail dans le contrat gouvernemental de pharmacologie pédiatrique HHSN267200700051C, PI: Benjamin Mme Martz a reçu le soutien du contrat gouvernemental NICHD HHSN275200900012C Mme Berezny reçoit le soutien de Le gouvernement américain pour son travail dans le contrat gouvernemental de pharmacologie clinique pédiatrique HHSN267200700051C, PI: Benjamin Dr Benjamin reçoit le soutien du gouvernement américain pour son travail en pharmacologie clinique pédiatrique et néonatale 1R01HD057956-02, 1R01FD003519-01, 1U10-HD45962-06, 1K24HD058735- 01, et le contrat du gouvernement HHSN267200700051C; et l’organisation à but non lucratif Thrasher Research Foundation pour son travail dans la candidose néonatale Dr Smith a reçu le soutien du NICHD 1K23HD060040-01, les conflits DHHS-1R18AE000028-01Potential d’intérêt R Ward a été un consultant rémunéré à Wyeth et a supervisé les études pédiatriques pour Wyeth, TAP, Eisai et AstraZeneca J Sullivan a été un chercheur ou a reçu des subventions de Wyeth Research, TAP Pharmaceuticals, Johnson & amp; Johnson et AstraZeneca D Benjamin a reçu des subventions de recherche d’Astellas Pharma US, d’AstraZeneca et d’UCB Pharma et a également été consultant pour Astellas Pharma US, Biosynexus, Cubist Pharmaceuticals, Johnson & amp; Johnson Pharmaceutical Research & amp; Développement, Merck & amp; Co, Pfizer, et The Medicines Company P Smith a reçu une subvention de recherche de CV Therapeutics, Inc, et a également été consultant pour Astellas Pharma US, CV Therapeutics, Inc, Johnson & amp; Johnson, Pangen, Biostystems, Inc et Pfizer Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués