Un essai randomisé de thérapie triple pour l’infection pédiatrique Helicobacter pylori et les facteurs de risque pour l’échec du traitement dans une population avec une prévalence élevée de l’infection

ContexteDeux essais de traitement de l’infection à Helicobacter pylori ont été menés dans des populations à forte prévalence ou en pédiatrie et les facteurs de risque d’échec du traitement sont mal compris. Méthodes Dans le cadre d’une étude évaluant l’effet du traitement H pylori sur la carence en fer, Essai en traitement ouvert impliquant des enfants âgés de plusieurs années dans des villages de l’ouest de l’Alaska Nous avons dépisté des enfants présentant une carence en fer et une infection à H. pylori déterminée sur la base des résultats positifs du test respiratoire. Ces enfants ont reçu un traitement avec du sulfate de fer seul le groupe témoin ou avec du sulfate de fer associé au lansoprazole, à la clarithromycine et à l’amoxicilline pendant la semaine. Les enfants du groupe d’intervention allergiques à l’amoxicilline ou aux macrolides ont reçu du métronidazole lire la description. qui n’ont pas répondu au traitement ont été traités de nouveau Quotidiennement, quatre mois après le début du traitement,% des enfants du groupe d’intervention et% des enfants du groupe témoin étaient négatifs pour H pylori. Parmi les enfants du groupe d’intervention, les facteurs de risque d’échec thérapeutique étaient le manque de métronidazole rapport de cotes ajusté [aOR],, moins de doses de traitement AOR,, population plus nombreuse AOR, et indice de masse corporelle plus faible aOR, Ces variables prédisaient la plus grande partie de la variation du statut d’infection H pylori parmi les enfants qui ont été traités de nouveau. Pour les pylori à la visite de suivi de mois, y compris ceux avec une mauvaise observance du traitementConclusionsPour les populations défavorisées avec une prévalence élevée d’infection à H pylori, la réponse aux schémas thérapeutiques standard peut être faible Conformité au traitement, surpeuplement des ménages et retraitement peuvent influencer succès du traitement Le métronidazole peut être un traitement de première ligne approprié

La Société nord-américaine de gastroentérologie et de nutrition pédiatrique recommande l’utilisation d’antibiotiques et d’un inhibiteur de la pompe à protons pendant des jours pour traiter l’infection à Helicobacter pylori, bien que ces lignes directrices reconnaissent le manque d’études pédiatriques bien contrôlées. Le traitement et les facteurs de risque d’échec du traitement peuvent différer dans les pays en développement, où la plupart des pays développés ne sont pas inclus dans le groupe placebo. Les caractéristiques épidémiologiques de H pylori en Alaska ont certaines caractéristiques que l’on trouve dans les pays en développement, notamment une prévalence élevée et un jeune âge d’infection De décembre à mars, nous avons mené une étude visant principalement à évaluer l’effet de H pylori thérapie d’éradication de la carence en fer chez les enfants vivant dans les villages ruraux Nous présentons les résultats d’une analyse secondaire menée pour déterminer la réponse au traitement et les facteurs de risque d’échec du traitement.

Sujets et méthodes

début du traitement, les enfants ont été réévalués pour l’infection à H. pylori Les enfants du groupe d’intervention qui étaient encore infectés ont reçu une thérapie supplémentaire d’éradication de H pylori pendant une semaine avec du métronidazole, de l’amoxicilline et du lansoprazole, tous administrés aux doses et au bismuth décrits précédemment. Les enfants atteints d’allergie à l’amoxicilline ont reçu de la clarithromycine à leur place. Pendant les deux phases du traitement, les parents ou les tuteurs ont rempli les registres journaliers de traitement pour les enfants de l’étude. Au cours du retraitement, nous avons également effectué quotidiennement des appels téléphoniques aux patients d’Anchorage, et nous avons placé un agent de terrain supplémentaire dans les villages les plus peuplés dont la seule responsabilité était observer directement Thérapie Pour l’analyse, les journaux des assistants villageois étaient utilisés à moins de données manquantes, auquel cas les journaux des parents ou des tuteurs étaient utilisés. Définitions et suivi Les enfants étaient considérés comme enrôlés s’ils prenaient au moins la dose du médicament assigné. ~ Et ~ mois après le début du traitement H infection pylori a été déterminée en utilisant un test d’urée C urée Meretek, qui a une excellente performance parmi les populations pédiatriques et les adultes adultes Alaska H infection pylori a été définie comme un taux d’hydrolyse d’urée calculé de & gt ; à partir du delta suggéré par rapport à la ligne de base pour le seuil de CO après ajustement pour le poids, la taille et le sexe selon la recommandation du fabricant pour les patients pédiatriques Nous avons défini la carence en fer comme un taux sérique de ferritine de & lt; pmol / L μg / L à l’aide d’un dosage radioimmunométrique ICN Pharmaceuticals Diagnostic DivisionAu début du dépistage, nous avons administré un questionnaire non validé pour évaluer les caractéristiques démographiques, les symptômes abdominaux, la source d’eau et le stockage de l’eau. Nous avons mesuré la taille et le poids à l’aide d’échelles disponibles dans les cliniques des villages. Les dossiers médicaux ont été examinés afin de déterminer si des antibiotiques avaient été prescrits aux participants quelques jours avant chaque visite de suivi À notre connaissance, aucun sujet n’avait reçu de diagnostic Analyse de la taille de l’échantillon a été déterminée dans l’étude primaire et non dans la sous-analyse actuelle. Les enfants des ménages ont été dépistés, et les ménages – les enfants par ménage ont été randomisés recevoir un traitement d’étude Bien que l’assignation du traitement ait été effectuée par ménage, nous n’avons pas ajusté pour le ménage pendant l’analyse pour des raisons: le grand nombre de ménages par rapport au nombre d’individus analysés aurait entraîné des modèles de surpopulation; La randomisation a été équilibrée par village et pour tenir compte de la confusion potentielle, les modèles multivariés ont été ajustés pour le village de résidence. Les analyses ont été effectuées avec SPSS, version SPSS Les moyennes ont été comparées en utilisant un – Échantillons indépendants latéraux Test t La régression logistique multiple a été utilisée pour identifier les variables associées à l’échec du traitement chez les enfants du groupe d’intervention après le premier cycle de traitement. Nous n’avons pas formellement évalué les variables associées à l’échec thérapeutique après le second cycle. avait résolu leur infection B Parce que nous avons défini l’enrôlement comme la réception d’au moins une dose de médicament, les résultats de l’analyse per protocole et l’analyse en intention de traiter modifiée étaient presque identiques pendant le traitement initial, l’enfant du groupe d’intervention recevait du fer mais pas de Hpylori. Des études récentes, cependant, ont documenté une association entre la carence en fer et l’infection à H pylori Il a été démontré à maintes reprises en Alaska que les enfants autochtones présentaient des taux de carence en fer très élevés malgré un apport alimentaire en fer approprié [, Dans ces circonstances, l’objectif principal de cette étude était de déterminer si la résolution de l’infection par H. pylori améliorerait la carence en fer. Nous avons obtenu l’approbation des commissions d’examen institutionnelles des US Centers for Disease Control and Prevention et de l’Alaska Area Health Research Board. le Comité des sujets humains de la Yukon-Kuskokwim Regional Health Corp oralement, et du village ou des conseils tribaux des villages étudiés, les enfants ont donné leur consentement écrit pour la participation, et leurs parents ou tuteurs ont donné leur consentement éclairé par écrit.

Résultats

Dépistage des enfants sélectionnés pour le critère d’admissibilité à l’étude,% étaient des femmes et% avaient des douleurs abdominales Un total de% des enfants pour lesquels les résultats du dépistage étaient disponibles avaient un taux d’hémoglobine de & lt; g / L et% des enfants dont la race a été signalé dans le questionnaire étaient Alaska Native d’enfants ayant des résultats des tests d’haleine d’urée valides et les résultats de l’évaluation ferritine,% avaient H pylori et% avaient un taux de ferritine sérique & lt; pmol / L; % de ces enfants avaient les deux conditions et étaient éligibles pour la phase de traitement Aucune association n’a été notée entre l’infection à H pylori et les symptômes abdominaux P =

Figure Vue largeTélécharger le flux de patients à travers une étude de la carence en fer pédiatrique et l’élimination de Helicobacter pylori chez les natifs de l’AlaskaFigure flow largeTélécharger le flux de patients à travers une étude de carence pédiatrique en fer et l’élimination de Helicobacter pylori chez les Natifs de l’Alaska groupe, et ont été assignés au groupe d’intervention Cinq enfants du groupe témoin et du groupe d’intervention se sont retirés de l’étude avant de prendre tout médicament, laissant les enfants du groupe témoin et du groupe d’intervention qui ont accepté de participer. le groupe d’intervention,% a reçu un traitement standard,% a reçu du métronidazole à la place de l’amoxicilline en raison de l’allergie à l’amoxicilline et% a reçu du métronidazole à la place de la clarithromycine en raison de l’allergie macrolide.Les enfants traités dans la phase de traitement ont été évalués. initiation au traitement par herpès Parmi ces enfants,% dans le groupe d’intervention et% dans le groupe témoin présentaient un rapport de risque H pylori négatif; % CI, – Dans les villages, le nombre d’enfants du groupe d’intervention variait de à et le taux d’échec du traitement variait de% à% des villages avaient un taux d’échec de & 69% Soixante-neuf des enfants d’intervention restaient H pylori infectés à la visite de suivi du mois et se sont vu proposer un retraitement de ces enfants, ont refusé un nouveau traitement ou ont déménagé, alors qu’ils ont reçu au moins une nouvelle dose de traitement Parmi ces enfants, présentés pour évaluation lors de la visite de suivi Trente-cinq des enfants du groupe d’intervention se sont révélés négatifs à la visite de suivi de mois, dont% ont été réinfectés par la visite de suivi de mois. Nous n’avons pas documenté si tous les médicaments assignés ont été prises à n’importe quel moment de la prise du médicament. Toutefois, nous avons enregistré le nombre de prises programmées au cours desquelles au moins un médicament a été pris. Un total de% des enfants qui ont pris un médicament à & lt; des heures prévues ont résolu leur infection, par rapport à%,%, et% de ceux qui ont pris des médicaments à -, -, et toutes les heures prévues, respectivement P & lt; , par le test for du tableau des tendances Au mois, la proportion des enfants traités de nouveau variait de% à%, quel que soit le nombre de prises de médicaments

Tableau View largeTélécharger slideÉfact d’un traitement en semaine de la trithérapie Helicobacter pylori, Alaska, -Table Agrandir l’imageTechnique glissante de l’efficacité d’un traitement en semaine de la trithérapie Helicobacter pylori, Alaska, -Analyse à une variable des facteurs de risque d’échec thérapeutiquePetits enfants du groupe d’intervention à mois, variables associées à l’échec du traitement à une valeur P de & lt; inclus un traitement qui n’incluait pas le métronidazole, le sexe masculin, le taux initial de ferritine sérique, les taux d’hémoglobine au bout de plusieurs mois, les doses de traitement et les tables d’indice de masse corporelle inférieur. nombre de membres du ménage, nombre total de membres du ménage âgés de – ans et présence d’autres membres du ménage âgés de – ans avec infection détectée lors du dépistage initial Le traitement varie selon les villages, mais nous n’avons pas identifié les caractéristiques du village telles que la taille ou surveillance du traitement qui a prédit l’échec du traitement

Diapositives de l’analyse non ajustée des facteurs de risque catégoriques pour l’échec de l’infection à Helicobacter pylori mois après le début de la trithérapie pour les enfants autochtones de l’Alaska, -Table View largeDownload slideRésultats de l’analyse non ajustée des facteurs de risque catégoriques pour l’échec de l’infection Helicobacter pylori mois après initiation de la trithérapie pour les enfants autochtones de l’Alaska, –

Diapositives de l’analyse non ajustée des facteurs de risque continus pour l’échec de l’infection à Helicobacter pylori mois après le début de la trithérapie pour les enfants indigènes de l’Alaska, -Table View largeDownload slideRésultats de l’analyse non ajustée des facteurs de risque continus pour l’incapacité à résoudre Helicobacter pylori mois après Le regroupement des ménages a été examiné plus en détail Parmi les enfants du groupe d’intervention, le nombre moyen et médian de résidents par ménage était de l’ordre de grandeur, – résidents des enfants vivant dans des ménages avec ⩾ résidents, – résidents, ou & lt; résidents,% des enfants,% de, et%, respectivement, ont connu un échec du traitement P & lt; , par le test for de la tendance Sept% des enfants qui ont été traités à nouveau à la visite de suivi mensuelle vivaient dans un ménage avec au moins des personnes, contre% des enfants traités avec succès De même, parmi les enfants du groupe d’intervention qui étaient H pylori négatifs à la visite de suivi de mois,% de ceux qui ont été réinfectés par la visite de suivi de mois vivaient dans un ménage avec au moins des personnes, comparé au% de qui restait sans infection Analyse multivariée des facteurs de risque de traitement Les modèles multivariés initiaux ont été construits en incluant toutes les variables autres que les mesures de surpeuplement des ménages associées à un échec du traitement au niveau de confiance en% en analyse univariée. Une analyse de régression logistique rétrospective a ensuite été effectuée après suppression des variables OU, ; P =, niveau d’hémoglobine à des mois OU,; P =, et niveau initial de ferritine sérique OR; P = doses de traitement, un régime de traitement qui n’incluait pas le métronidazole, et l’indice de masse corporelle est resté dans le modèle préliminaireTrois mesures de surpeuplement des ménages ont été associées à une infection par analyse univariée Parmi celles-ci, le nombre d’enfants infectés par H pylori était un sous-ensemble complet des enfants de tous âges, qui était un sous-ensemble complet de tous les membres du ménage. Par conséquent, ces variables ont été entrées indépendamment dans le modèle préliminaire, et seul le nombre total de membres du ménage a montré une association significative avec l’échec du traitement. le modèle final, le nombre de doses de traitement consommées, le manque d’utilisation du métronidazole, l’indice de masse corporelle et le nombre total de membres du ménage sont demeurés significativement associés à l’échec du traitement; l’ajustement pour le village de résidence n’a pas modifié substantiellement le tableau des résultats finaux Le modèle a correctement classé le% d’enfants avec une infection continue et le% d’enfants qui n’ont pas eu d’infection

Table View largeTélécharger la lameModèle de régression logistique finale des facteurs de risque d’échec de l’infection à Helicobacter pylori mois après le début de la trithérapie pour les enfants autochtones de l’Alaska, -Table View largeTélécharger la diapositive Modèle de régression logistique finale des facteurs de risque d’échec de l’infection à Helicobacter pylori début de la trithérapie pour les enfants autochtones d’Alaska, vingt-deux ménages avaient des enfants inscrits dans le groupe d’intervention qui ont été évalués au mois. Par conséquent, les valeurs du nombre de doses de traitement et le nombre total de membres du ménage n’étaient pas indépendants pour chaque sujet d’étude. Ainsi, nous avons effectué une analyse supplémentaire limitée aux enfants qui n’avaient pas d’autres membres du ménage inscrits plus l’enfant inscrit au hasard de chacun des autres ménages. Seulement de ces enfants ont reçu du métronidazole et aucun n’a eu d’infection au bout de plusieurs mois; par conséquent, un modèle stable n’a pas pu être créé avec cette variable. Les mesures d’association n’ont pas beaucoup changé en fonction du nombre de doses de traitement consommées ajustées OU; % CI, -, indice de masse corporelle ajusté OU,; % IC, -, et population à la maison ajustée,; % CI – Ce modèle a correctement classé% des enfants avec une infection continue et% des enfants qui n’ont pas eu d’infection

Discussion

Les essais in situ suggèrent que, lorsque la compliance est faible, les taux de réponse au traitement sont faibles. Nous avons constaté que le risque d’échec thérapeutique augmentait avec l’augmentation du nombre de doses manquées, sans effet seuil. embaucher des surveillants dans chaque village pour observer et documenter la thérapie; ceci peut avoir été exacerbé par l’administration concomitante de fer. La compliance s’est quelque peu améliorée avec une surveillance intensive qui incluait une thérapie vraie et directement observée par un personnel non local; En raison de la petite taille de l’échantillon, nous n’avons pas pu évaluer formellement l’effet de la surveillance sur la conformité pour chaque village. Les raisons possibles d’une mauvaise observance sont nombreuses et incluent l’effet potentiel de l’absence de symptômes cliniques. Des études antérieures ont montré que la résistance à la clarithromycine Bien que nous n’ayons pas déterminé les profils de résistance aux antibiotiques chez les isolats de H pylori de notre population étudiée, la résistance à la clarithromycine a été observée chez les isolats de H pylori prélevés chez des adultes d’Alaska vivant principalement dans l’ouest de l’Alaska. Par conséquent, le faible taux de succès initial du traitement que nous avons observé était dû en partie à la résistance aux antibiotiques. Contrairement à la clarithromycine, la résistance in vitro au métronidazole ne permet pas nécessairement de prédire l’échec clinique du traitement par le métronidazole. régimes Th Ceci peut expliquer pourquoi le traitement a inclus le métronidazole, même après contrôle des facteurs de confusion importants et malgré la résistance au métronidazole chez les isolats d’Alaska adultes de l’ouest de l’Alaska. Il peut aussi expliquer pourquoi, après traitement répété quand le métronidazole et le bismuth ont remplacé la clarithromycine, la résolution de l’infection était élevée indépendamment de l’observance, bien que cet effet puisse être dû à une diminution de la charge bactérienne après le traitement initial et malgré un intervalle plus long entre le traitement et l’examen de suivi.Parce que les indigènes de l’Alaska ont une prévalence élevée de l’infection. ,], le taux important d’échec initial du traitement et l’association entre l’échec du traitement et la taille du ménage dans notre étude et d’autres peuvent refléter le risque d’exposition et de réinfection répétées Cette hypothèse est également cohérente avec notre constatation à la deuxième ronde de traitement ou w Il a été réinfecté entre les visites de suivi de mois et de mois dans des ménages relativement surpeuplés. Cela démontre la difficulté de mettre en œuvre des stratégies thérapeutiques individuelles parmi les populations résidant dans les régions endémiques et peut-être pourquoi peu d’investigateurs ont choisi parmi ces cohortes Malgré ces problèmes, seulement% des enfants non infectés à la visite de suivi de mois ont été réinfectés à la visite de suivi de mois, suggérant que la réinfection explique une proportion relativement faible des échecs de traitement. Notre étude avait plusieurs limites. ne pas collecter des isolats ou des données de résistance de nos sujets d’étude; Par conséquent, nous n’avons pas pu évaluer directement l’impact de la résistance sur l’échec du traitement. L’étude a été menée auprès d’une population américaine relativement unique, limitant notre capacité à généraliser les résultats aux populations des pays développés. caractéristiques de l’infection à H pylori, ainsi qu’à d’autres populations indigènes nord-américaines Nous n’avons pas rigoureusement surveillé la prise de médicaments dans la plupart des cas, ce qui complique l’évaluation complète des effets d’une mauvaise observance. Les enfants ayant des taux normaux de fer n’ont pas été inclus dans la phase de traitement et, par conséquent, les résultats n’étaient pas nécessairement représentatifs de tous les enfants infectés. Enfin, les limites de la taille de l’échantillon ont empêché l’évaluation. de certains facteurs de risque, tels que les raisons de ne pas répondre à le deuxième traitement et les facteurs de risque au niveau du villageAlaska Les enfants autochtones âgés de plus de ans vivant dans une région où la prévalence de l’infection à H pylori est élevée étaient susceptibles de répondre avec succès au traitement, mais seulement combinés à des cycles de traitement et de suivi du traitement. Dans les zones de forte prévalence avec des ménages surpeuplés, les professionnels de santé devraient envisager de retester les enfants après le traitement initial et mettre en place des mesures pour améliorer la conformité en cas d’échec du traitement. et de résoudre la maladie associée, même dans les zones avec un taux relativement élevé de résistance aux médicaments parmi et une forte prévalence de l’infection par H pylori

Remerciements

Aide financièreUS Subvention fédérale Source dirigée pour l’Alaska Anemia Intervention & amp; Programme de traitement TAP Pharmaceuticals Conflits d’intérêts potentielsBDG a été consultant pour TAP Pharmaceuticals, AstraZeneca et Romark Laboratories et a reçu un soutien financier et salarial de la part de Sanofi Pasteur. Tous les autres auteurs: no conflicts