Une éclosion multistate de Serratia marcescens Infection sanguine associée à du sulfate de magnésium intraveineux contaminé provenant d’une pharmacie composée

Contexte Contrairement aux fabricants de produits pharmaceutiques, les pharmacies mixtes respectent différentes normes de contrôle de la qualité, ce qui peut augmenter le risque de flambées non détectées. Les centres de contrôle et de prévention des maladies ont reçu des cas d’infection sanguine Serratia marcescens. Une étude a été entreprise pour déterminer s’il existait une cause sous-jacente commune. Méthodes Une étude cas-témoin a été réalisée à Los Angeles. Une étude de cas a été effectuée et des tests environnementaux ont été menés au New Jersey. Le contrôle et la prévention ont mené une enquête de recherche de cas multistate; isolats ont été comparés en utilisant l’analyse par électrophorèse sur gel à champ pulséRésultats MgSO solution de sulfate de magnésium distribuée à l’échelle nationale de la pharmacie de composition X a été le seul facteur de risque significatif pour l’infection sanguine S marcescens odds ratio; % intervalle de confiance, – parmi les patients de Los Angeles et les sujets témoins Cinq patients de New Jersey ont reçu du MgSO d’un seul lot produit par la pharmacie de composition X; Sept patients supplémentaires provenant de différents états ont été identifiés Des isolats de tous les cas et des échantillons de MgSO démontraient des profils d’électrophorèse sur gel à champ pulsé indiscernables. Compounding Pharmacy X a volontairement rappelé le produit Ni la pharmacie ni la Food and Drug Administration des États-Unis ont pu identifier une source de contamination dans leurs enquêtes sur les combinaisons de médicaments XConclusions Une épidémie multistate d’infection sanguine S marcescens a été liée à MgSO contaminés distribués à l’échelle nationale par une pharmacie composée de soins de santé. Différentes normes de qualité et la réglementation des médicaments parentéraux composés distribués en grandes quantités au cours des enquêtes de foyers d’infection sanguine

Les pharmacies composées ont été créées pour fournir des «médicaments personnalisés pour un patient individuel en réponse à une prescription d’un praticien autorisé» et continuent à jouer un rôle important dans les soins aux patients. et règlements, en particulier en ce qui concerne les tests de stérilité du produit final. Cela peut augmenter la probabilité de flambées non détectées résultant de la distribution de grandes quantités de produits contaminés à plusieurs états. Depuis, la Food and Drug Administration des États-Unis et les Centers for Disease Control Prévention CDC ont évalué les rapports de & gt; problèmes de qualité associés aux préparations composées, y compris les tests de stérilité et d’activité échoués, dont beaucoup ont entraîné des rappels, des blessures et des décès De nombreuses éclosions d’infections causées par des médicaments contaminés provenant de pharmacies ont été signalées [,,, -]; Cependant, avant cette flambée, aucun n’a impliqué la distribution multistate du médicament intraveineux composéSerratia marcescens est un bacille gram-négatif aérobie qui est une cause reconnue d’infection sanguine liée aux soins de santé BSI La bactérie prospère dans des environnements humides et a été cultivée à partir d’un variété de sources dans les milieux de soins de santé, y compris les flacons de médicaments multidoses , désinfectants [,, -], savons pour les mains , et les mains et les ongles des travailleurs de la santé notifié des grappes d’infection sanguine de S marcescens, dont la première s’est produite dans un hôpital du comté de Los Angeles, en Californie, en janvier, et la deuxième chez des patients hospitalisés dans un hôpital de spécialité cardiaque et pulmonaire du New Jersey en mars. l’identification de ces grappes a mené à la découverte d’une éclosion multistate de bactériémies solution de MgSO de sulfate de magnésium veineux et les questions pertinentes entourant la réglementation des pharmacies de composition aux États-Unis

Los Angeles Enquête

En janvier, le personnel de contrôle des infections d’un hôpital du Los Angeles County Hospital a identifié une augmentation du nombre de BSIs de S marcescens après des procédures cardiaques. Aucune source évidente n’ayant pu être identifiée, le DHQP du CDC a été invité à enquêter sur les SSI. Nous avons examiné les dossiers de microbiologie à l’hôpital de Los Angeles pour les cultures produisant S marcescens de janvier à janvier et comparé le taux de BSI de S marcescens de l’année précédant la flambée au taux pendant la flambée Tous les isolats S marcescens récents de l’hôpital de Los Angeles Après avoir été analysés par PFGE par le personnel du laboratoire de santé publique du comté de Los Angeles avant notre arrivée Tous les cas ayant été hospitalisés dans l’unité de chirurgie cardiaque CSU avant l’infection, un cas était défini par les critères suivants: S marcescens confirmé par culture BSI chez un patient traité dans la CSU en janvier, avec un isolat démontrant un motif PFGE indist Pour déterminer les facteurs de risque de maladie, nous avons mené une étude cas-témoin appariée. Les sujets témoins ont été définis comme des patients qui n’avaient pas de BSI S marcescens documenté et qui étaient présents dans la CSU chez h des patients une hémoculture positive pour S marcescens Chaque patient a été apparié à des sujets témoins choisis au hasard. Les données de la période -h avant le patient ayant une culture positive pour S marcescens ont été recueillies pour les patients et les sujets témoins appariés. Les caractéristiques cliniques des patients et l’exposition aux dispositifs, procédures, médicaments et personnel dans la salle d’opération et CSUWe ont également passé en revue les pratiques et les politiques de lutte contre l’infection CSU et d’opération et ont interviewé le personnel dans les groupes. des échantillons ont été obtenus pour la culture. Les sites cultivés comprenaient des puits, des comptoirs et des D’autres surfaces, solutions nettoyantes, savon, eau, glace et flacons de médicaments multidoses ouverts et fermés de la salle d’opération et de la CSU. Il est à noter que les médicaments utilisés pendant l’éclosion n’étaient plus disponibles pour l’analyse, à l’exception de l’insuline. L’hôpital a été testé pour S marcescens au laboratoire CDC DHQP Atlanta, GA Toutes les données ont été collectées sur des formulaires normalisés et analysés en utilisant le logiciel SAS SAS Institute Cochran-Mantel-Haenszel et les IC% ont été calculés pour comparer les variables catégorielles et le test Wilcoxon approximation a été utilisée pour comparer les variables continuesRésultats De janvier à janvier, les patients de l’hôpital de Los Angeles ont été identifiés comme porteurs du S marcescens BSI, tous avec des profils de bandes PFGE indiscernables Tous les patients étaient dans la CSU lorsqu’ils ont reçu le diagnostic de S marcescens BSI Le pourcentage de tous les résultats de culture de S marcescens provenant d’échantillons sanguins a augmenté de manière significative cultures en% de janvier P & lt; Les patients et les sujets témoins étaient similaires en ce qui concerne l’âge et le sexe Tous les patients avaient reçu du MgSO par voie intraveineuse de la pharmacie X pendant la période h avant le diagnostic d’infection, comparé au% de sujets témoins assortis. % CI, -; P & lt; Tous les MgSO intraveineux utilisés dans la CSU provenaient de la pharmacie X et n’étaient pas utilisés ailleurs dans l’hôpital. Aucun autre facteur de risque n’était significativement associé à S marcescens BSI Aucun problème majeur de contrôle des infections n’a été identifié et les cultures environnementales n’ont pas donné S marcescens

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques et facteurs de risque de l’infection sanguine Serratia marcescens chez les patients dans un hôpital de Los Angeles, Janvier TableauFiche largeTéléchargementCaractéristiques et facteurs de risque de l’infection sanguine Serratia marcescens chez les patients d’un hôpital de Los Angeles, Janvier Bien que les données épidémiologiques soutenaient MgSO comme source de l’épidémie, aucun des MgSO utilisés dans la CSU pendant la période de l’épidémie n’était disponible pour les tests En outre, aucun autre cas n’a été identifié à l’hôpital de Los Angeles. En décidant de la suite de l’enquête, CDC DHQP a une deuxième éclosion de S marcescens BSI chez des patients hospitalisés dans un hôpital spécialisé NJ cardiaques et pulmonaires NJ en mars

Enquête du New Jersey, mars

Méthodes Nous avons défini un cas comme S marcescens BSI survenant chez un patient hospitalisé dans un hôpital NJ de janvier à mars. Les cas ont été identifiés par l’examen des registres de contrôle des infections, microbiologiques et médicaux Pour déterminer les expositions communes, nous avons examiné les dossiers médicaux des patients. Nous avons également examiné les procédures pharmaceutiques, les politiques de lutte contre les infections et les pratiques en salle d’opération et en CSU. Tous les résultats des cultures environnementales réalisées par les praticiens du contrôle des infections, y compris les résultats de la culture de Les échantillons cliniques et environnementaux de l’hôpital NJ ont été envoyés au laboratoire de microbiologie de l’hôpital NJ pour la culture en utilisant des méthodes standard. Un échantillon représentatif d’isolats de S. marcescens provenant des patients hospitalisés à LA Hospital et de tous les isolats de l’hôpital NJ clinique et envi Les résultats ont été transmis au laboratoire CDC DHQP pour confirmation d’espèces et analyse PFGE [, -] Résultats Cinq patients ayant reçu un diagnostic de S marcescens BSI pendant le mois de mars ont été identifiés à l’hôpital NJ Tous ont été admis à subir des interventions chirurgicales cardiovasculaires L’examen des procédures de contrôle de l’infection n’a révélé aucune violation majeure. Culture des échantillons de perfusion intraveineuse administrés au patient au moment de l’apparition des symptômes du BSI et du MgSO restant pour ce qui est des MgSO administrés par voie intraveineuse. S marcescens La culture d’un échantillon d’un sac non ouvert de MgSO intraveineux dans le même lot a également donné des isolats de S. marcescensS marcescens de tous les patients de l’hôpital NJ et des sacs de MgSO ouverts et non ouverts avaient des profils de bandes PFGE indiscernables de ceux des isolats. des patients à l’hôpital de Los Angeles Les liens épidémiologiques et moléculaires des foyers a incité une enquête à plusieurs états

Enquêtes multi-états sur les cas et la pharmacie en X

Méthodes

Pour l’enquête multistate, nous avons défini un cas suspect comme S Bcescens BSI survenant dans h après réception du MgSO intraveineux fourni par compounding pharmacie X de Janvier à Mars Nous avons défini un cas confirmé comme un cas suspect avec un isolat clinique démontrant un motif de bandes PFGE liés Un cas possible a été défini comme un cas suspect avec un isolat clinique qui n’était pas disponible pour l’analyse PFGE. La recherche de cas a été réalisée en utilisant plusieurs méthodes: contact des hôpitaux ayant reçu le lot MgSO contaminé connu selon les registres des ventes, Alerte nationale des agents de santé publique utilisant les notifications d’alerte épidémiologique et d’alerte sanitaire du CDC, et revue des isolats cliniques de S marcescens des laboratoires de microbiologie des établissements ayant reçu des produits contaminés. Les personnes déclarant des cas suspects ont rempli un formulaire standard caractéristiques cliniques des patients et Le personnel de la CDC a interviewé des représentants de la pharmacie X pour déterminer la distribution des lots contaminés et pour se renseigner sur les pratiques de contrôle des infections employées lors de la préparation de MgSO. La FDA et le State Board of Pharmacy ont inspecté Méthodes microbiologiques et de laboratoire Un échantillon représentatif des isolats de S marcescens des patients de l’hôpital LA, tous les isolats de l’hôpital NJ et les isolats disponibles des patients suspects ont été envoyés au laboratoire DHQP du CDC pour confirmation d’espèces et analyse PFGE. [, -] Les tests de stérilité et la culture d’échantillons de sacs MgSO non ouverts ont été effectués par le FDA Northeast Regional Laboratory Jamaïque, NY Tous les isolats de la FDA ont été envoyés au laboratoire CDC DHQP pour analyse PFGE et comparaison avec la souche de l’épidémie. formulaires standardisés et analysés à l’aide du logiciel SAS SAS Institute ou EpiInfo, version CDC Les tests statistiques sont décrits dans la section Part Methods

Résultats

Des entrevues avec des représentants de la pharmacie préparatoire X ont révélé que le lot contaminé initialement découvert dans le lot A du NJ contenait des unités expédiées aux hôpitaux des États, y compris NJ. Deux des hôpitaux restants ont identifié des cas de S marcescens BSI après notification parce que LA Hospital n’avait pas reçu MgSO du lot A, nous avons déterminé que & gt; La contamination a été élargie pour inclure les cas de S marcescens BSI survenant après une perfusion de MgSO provenant de tout lot préparé et distribué en préparant la pharmacie X de janvier à ce jour.Un total de cas suspects dans les états et identifiés. la définition de S marcescens BSI confirmé Sept des patients n’avaient pas d’isolats disponibles pour les tests et ont été considérés comme ayant des cas possibles Les isolats restants étaient génétiquement non liés par PFGE et donc exclus Les cas confirmés ont été diagnostiqués entre janvier et mars. cas, cas de NJ, cas de Caroline du Nord, cas de New York et cas du Massachusetts Les caractéristiques cliniques des cas confirmés sont décrites dans le tableau

Figure View largeTélécharger des cas d’infection de la circulation sanguine Serratia marcescens suite à une perfusion de sulfate de magnésium MgSO provenant d’une pharmacie préparatoire X chez des patients dans plusieurs états en janvier-mai Un cas confirmé était une infection sanguine de S marcescens survenue après injection intraveineuse de MgSO. de janvier à mars où l’isolat correspondait à la souche A de l’épidémie A, un cas possible était défini comme une infection sanguine de S marcescens survenue après l’administration intraveineuse de MgSO fournie par la pharmacie pharmaceutique X de janvier à mars dans laquelle aucun isolat n’était disponible. Le cas exclu a été défini comme une infection sanguine de S marcescens survenant en h après la réception du MgSO intraveineux administré par la pharmacie X de janvier à mars dans laquelle l’isolat ne correspondait pas à la souche de l’épidémieFigure View largeTéléchargerCases de la circulation sanguine Serratia marcescens i Un cas confirmé a été défini comme une infection sanguine de S marcescens survenant en h après la réception du MgSO intraveineux administré par la pharmacie X de janvier à mars, dans laquelle la perfusion de sulfate de magnésium en solution a été confirmée. l’isolat correspondait à la souche de l’éclosion Un cas possible était défini comme une infection sanguine de S marcescens survenant h après la réception du MgSO intraveineux administré par la pharmacie X de janvier à mars dans laquelle aucun isolat n’était disponible pour les tests Un cas exclu était défini comme S marcescens infection de la circulation sanguine survenant au cours de la période h après l’administration intraveineuse de MgSO administrée par la pharmacie X de janvier à mars dans laquelle l’isolat ne correspondait pas à la souche de l’éclosion

Vue en grandDiscrogramme d’isolats de Serratia marcescens d’une épidémie multistate d’infection sanguine causée par une solution de sulfate de magnésium contaminée aux États-Unis en janvier-mai FDA, Food and Drug Administration des États-Unis Voir grandDownloader des isolats de Serratia marcescens d’une épidémie multistate d’infection sanguine causée par une solution de sulfate de magnésium contaminée aux États-Unis pendant Janvier-Mai FDA, Food and Drug Administration des États-Unis

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des cas confirmés d’infection sanguine Serratia marcescens causée par une solution de sulfate de magnésium contaminée dans les États, Janvier-Mars Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des cas confirmés d’infection sanguine Serratia marcescens causée par une solution de sulfate de magnésium contaminé dans les États , Janvier-mars Des isolats de S. marcescens provenant des cas et des sacs non ouverts de MgSO ont démontré des profils de bandes PFGE génétiquement apparentés dans la différence de bande, soutenant notre hypothèse que le MgSO était la source de la flambée. A, dont% a rapporté une croissance de S marcescens, qui a été confirmée par PFGE indiscernable de la souche de l’épidémie tests de stérilité des échantillons de sacs non ouverts de MgSO provenant d’autres lots a révélé que% des unités d’un lot lot B supplémentaire gramme- La recherche de cas d’infection par ces derniers organismes chez les acheteurs de MgSO de la pharmacie X n’a ​​identifié aucun cas apparenté de BSI. Les numéros de lots spécifiques de MgSO administrés aux patients étaient des bactéries négatives, y compris Pseudomonas aeruginosa, Alcaligenes xylosoxidans, Acinetobacter lwoffii et Chromobacterium violaceum. Pharmacie X est une pharmacie qui fournit des médicaments à d’autres pharmacies et prépare des produits composés pour les hôpitaux de tous les États, sauf l’Ohio. La pharmacie a composé du MgSO en doses multiples et acheté des composants stériles auprès de fabricants de produits pharmaceutiques. Chaque lot d’adjuvants de MgSO consistait en unités, et le lot était généralement envoyé à plusieurs établissements. Aucun changement récent dans le processus de composition n’a été signalé par l’entreprise Le Conseil d’État de la pharmacie, la FDA et les représentants de la pharmacie où le produit a été préparé pour déterminer la source de contamination La pharmacie n’a pas testé et retenu des échantillons de chaque lot pour la stérilité, et aucune source définitive n’a pu être identifiée Sur la base des résultats des investigations de Los Angeles et de la NJ, la pharmacie X a volontairement rappelé le lot A sur Mars En avril, après avoir appris la contamination du lot B, la pharmacie préparatoire X a émis un deuxième rappel de tous les lots d’adjuvants -mL de MgSO en raison «d’un manque potentiel d’assurance de la stérilité pour ces produits». distribution du produit Aucun autre cas de BSI de S marcescens associé à la pharmacie de mélange X MgSO n’a été identifié après le rappel du second produit

Discussion

Cela représente une incapacité à fonctionner conformément aux lois de l’État régissant la pratique pharmaceutique – la deuxième activité jugée inappropriée par la FDAS a retardé la détection de cette éclosion. La plupart des solutions intraveineuses sont achetées auprès de grossistes qui achètent des médicaments. Les MgSO de la pharmacie X ont semblé être similaires aux produits manufacturés, ce qui peut avoir retardé la suspicion de la solution comme source d’infection à l’hôpital de Los Angeles. Aucune pharmacie de l’hôpital ne savait que le produit était composé Il n’y avait pas d’indication spécifique sur l’étiquette de l’emballage, et le site Web de l’entreprise ne spécifiait pas que le produit était composé. Il est à noter qu’un produit similaire dans la même dose est disponible auprès d’un fabricant pharmaceutique. Avant l’éclosion, de nombreux cliniciens, membres du personnel pharmaceutique et responsables de la santé publique ignoraient les différences entre les produits stériles composés et les produits manufacturés stériles. Un important problème de contrôle de la qualité qui sépare la fabrication pharmaceutique du mélange Tester et conserver des échantillons de chaque lot de médicaments intraveineux pour la stérilité La US Pharmacopeial Convention, un recueil reconnu par la FDA qui établit des normes pour les pharmacies impliquées dans la préparation de produits stériles , stipule que les compositeurs sont responsables « Correctement stérilisé » [, p] Cependant, il n’y a pas Étant donné qu’aucun MgSO n’a été conservé ou testé pour la stérilité après la production en préparant la pharmacie X, la FDA et la CDC ont dû localiser le produit non ouvert restant des hôpitaux pour effectuer des tests. Une autre distinction importante entre les pharmacies et les fabricants consiste à manipuler des composants préalablement stérilisés par des préparateurs, ce qui augmente la probabilité que le produit final soit contaminé par la préparation de MgSO en préparant la pharmacie. un pharmacien, ce qui est une pratique courante pour une pharmacie préparatoire Les fabricants produisent de grandes quantités de produits pharmaceutiques avec des machines automatisées, réduisant la manipulation humaine, et la plupart des étapes de mélange et de dilution se produisent avant la stérilisation finale. o être détecté par des tests de stérilité à la fin du processus La manipulation individuelle du produit pendant la préparation augmente la probabilité de contamination intermittente, car chaque unité peut ne pas être sujette à la même violation du contrôle des infections. Une éclosion résultant d’une contamination intermittente est moins probable. La distribution généralisée du produit contaminé à plusieurs états diminue davantage la probabilité de détection d’une épidémie, car plusieurs services de santé de l’État doivent être alertés simultanément. Une source possible de contamination dans cette épidémie a été le Les mains des pharmaciens compositeurs Plusieurs faits soutiennent ce mécanisme Premièrement, seuls les sacs -mL du produit ont été impliqués, en dépit du fait que plusieurs autres sacs de plus grande dose de MgSO sont fabriqués par l’entreprise en utilisant le même procédé et les mêmes composants. un sac -mL de solution est difficile à manipuler sans toucher g le port d’entrée où le médicament est injecté Deuxièmement, la découverte de la contamination polymicrobienne du lot B avec plusieurs espèces gram-négatives, dont plusieurs sont des organismes environnementaux, soutient la manipulation du produit comme mode de transmission le plus probable. La FDA ou la pharmacie préparatoire X ont identifié la source de contamination du MgSO durant le processus de mélange; cependant, certaines preuves suggèrent une contamination par la manipulation du produit Deuxièmement, P aeruginosa, l’un des organismes identifiés dans le lot B, est trop souvent isolé pour effectuer un dépistage adéquat au niveau national. Il est donc probable que le nombre de cas de BSI Ce produit présenté dans notre article est une sous-représentation du nombre réel. Malgré des normes de contrôle qualité généralement inférieures à celles des fabricants pharmaceutiques, les pharmacies composées sont de plus en plus utilisées par les hôpitaux comme médicaments parentéraux – souvent à cause de leur coût inférieur. devraient être conscients des risques associés aux médicaments stériles composés et devraient les prendre en compte avant d’acheter les produits. Les chercheurs devraient également tenir compte de ces risques lorsqu’ils enquêtent sur une éclosion de bactériémie bovine.

Remerciements

Nous remercions le Dr David E. Dassey, Département des services de santé du comté de Los Angeles, Los Angeles, CA; Dr Jon Rosenberg Département des services de santé de Californie, Richmond; Anthony Monaco New Jersey Ministère de la Santé et des Services aux aînés, Trenton; Katharine Deackoff et James B Schuyler Hôpital Winchester, Winchester, MA; Jim Vieira Services de pharmacie clinique Yankee Alliance; officiellement avec Cardinal Health Pharmacy Management; Andover, MA; Patricia Kludt et Charles Daniel Massachusetts Département de santé publique, Jamaica Plain; Geraldine Johnson et Carolyn Scott Département de la santé de l’État de New York, Albany; Le Dr Paul S. Graman, Geneen Gibson et l’Université Dr Lynn Fine du Rochester Medical Center, Rochester, NY; Donna J Kohlerschmidt Département de la santé de l’État de New York Wadsworth Laboratory, Albany; Vickie Brown, Maria F Gergen-Teague, Dr David J Weber, et Dr William A Rutala University of North Carolina Healthcare Systems, Chapel Hill; et Samuel Eskenazi, Dennis E Guilfoyle, Susan T Hadman, Philip F Istafanos, Lawrence E James, Claire O Nicholls, Manhar R Patel, Parul M Patel, Haydee B Romero, Sandra D Thompson et Jerry K Tom. Laboratoire régional, Jamaïque, NY Soutien financier Les centres de contrôle et de prévention des maladies au moyen d’une enquête Epi-Aid auprès du Département des services de santé du comté de Los Angeles Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit