Une organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer-International Groupe de thérapie antimicrobienne étude des infections secondaires chez les patients atteints de cancer fébriles et neutropéniques

Contexte Pour identifier les facteurs de risque d’épisodes infectieux secondaires chez les patients ayant répondu à l’antibiothérapie initiale, nous avons analysé rétrospectivement les essais cliniques prospectifs, randomisés et consécutifs réalisés par l’International Antimicrobial. -Résultats Des patients avec leur premier épisode de neutropénie fébrile, ont répondu au régime antibiotique initial et ont donc été adaptés à notre analyse. Une infection secondaire a été observée chez% des patients survenus à une médiane de la gamme de jours, – jours après le début de l’épisode fébrile primaire Facteurs à la fois de base et le jour ont été analysés Age of & gt; rapport des cotes ans [OR],; P & lt; , leucémie aiguë en première induction OU, P & lt; , présence de ligne intraveineuse OU, P =, neutropénie sévère définie comme un nombre absolu de granulocytes de & lt; cellules / mm le jour OU; P & lt; et le type de documentation de l’épisode primaire, c.-à-d. une cause documentée sur le plan microbiologique ou une fièvre inexpliquée; OU, ; P = se sont avérés être des facteurs de risque d’infection secondaire Le risque de décès était plus élevé chez les patients ayant développé un épisode infectieux secondaire que chez ceux qui n’en ont pas eu% vs%; P & lt; Conclusions Les paramètres cliniques décrits ci-dessus peuvent aider à identifier les patients neutropéniques à risque de développer une infection secondaire

Les antibiotiques à large spectre sont toujours donnés empiriquement pour le traitement des patients atteints de cancer neutropéniques et fébriles. Cette pratique a conduit à une réduction marquée de la mortalité infectieuse, pouvant entraîner une surexploitation des antibiotiques et l’émergence de micro-organismes pharmacorésistants [ Les traitements antinéoplasiques agressifs entraînent une altération des défenses naturelles de l’hôte, comme la survenue d’une mucite sévère secondaire à une cytosine arabinoside à forte dose. L’utilisation de cathéters veineux centraux peut favoriser les infections cutanées et des tissus mous, ainsi qu’une bactériémie des épisodes infectieux initiaux de neutropénie et de fièvre peuvent être suivis par l’émergence d’épisodes secondaires, et la connaissance des facteurs associés au risque de tels événements peut être utile pour la prévention ou le traitement. Peu d’études ont tenté d’identifier ces variables. Les objectifs de la présente étude étaient de fournir une description des aspects étiologiques et cliniques cts d’épisodes secondaires chez des patients neutropéniques fébriles atteints de cancer qui ont répondu à une thérapie empirique initiale et d’identifier les facteurs associés au risque d’un épisode secondaire

Patients et méthodes

L’analyse a été réalisée sur un ensemble de données extraites de la base de données regroupées d’essais cliniques d’antibiothérapie empirique de neutropénie fébrile chez des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques ou de tumeurs solides réalisées par le Groupe international de thérapie antimicrobienne de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer. La première étude a comparé pipéracilline-tazobactam plus amikacine avec ceftazidime plus amikacine , et la seconde comparaison méropénème en monothérapie avec ceftazidime plus amikacine Pour éviter le biais lié à une dépendance potentielle entre les données de résultats, seules les premières entrées pour chaque patient étaient inclus En outre, nous avons sélectionné uniquement les patients ayant répondu au traitement initial pour analyse, car l’information sur ce résultat chez les patients non répondeurs est souvent confuse et peu fiable. La fièvre a été définie comme une mesure unique de température de ⩾ ° C ou of ° C dans a -h période Neutropénie à l’enrôlement dans les essais a été défini comme un nombre absolu de granulocytes de & lt; cellules / mm qui devait diminuer jusqu’à & lt; cellules / mm dans – h Comme dans nos définitions standard , une infection secondaire a été définie comme tout épisode de fièvre et / ou d’infection non présent lors de l’évaluation initiale qui a été développée pendant le traitement empirique ou dans la semaine suivant l’arrêt du traitement. Dans le cas d’une infection microbiologiquement documentée, l’agent pathogène isolé aurait dû être différent du pathogène isolé durant l’épisode primaire. Les infections primaires ont été classées, comme dans nos définitions standard, comme des infections documentées microbiologiquement, des infections cliniquement documentées et une fièvre d’origine inconnue. ont été classées comme des infections microbiologiquement documentées avec ou sans infection sanguine [BSI] – c’est-à-dire des bactéries et / ou des champignons isolés d’échantillons de sang ou d’autres sites, des infections virales, des infections documentées cliniquement lorsqu’une documentation microbiologique était manquante. et des signes détectables d’infection, ou une fièvre d’origine inconnue Les infections documentées microbiologiquement ou les infections cliniquement documentées ont été comptées comme «secondaires» entre le jour et le jour, car le succès du traitement initial, par définition, nécessitait un minimum de jours fébrilesPour la détection d’associations possibles entre patients et / ou caractéristiques d’infection et l’apparition d’un infection secondaire oui vs non, des groupes de variables ont été considérés: ceux évaluables le jour de l’inscription à l’essai et ceux évaluables le jour suivant l’inscription. Les variables évaluées étaient l’âge, le sexe, la leucémie aiguë, la première induction; leucémie aiguë à des stades autres que l’induction du poing; et d’autres, la réception d’une greffe de moelle osseuse BMT; autologue, allogénique, ou pas BMT, présence d’une infection localisée en plus de la fièvre, présence d’une ligne intraveineuse, sévérité de neutropénie en utilisant les cellules de niveau / mm comme cutoff, température corporelle en utilisant la température ° C comme cutoff, administration d’antibactérien oral quinolone avec ou sans pénicilline, triméthoprime-sulfaméthoxazole, acyclovir antiviral ou nystatine antifongique, amphotéricine B, kétoconazole, itraconazole ou prophylaxie par le fluconazole avant l’essai, décision de poursuivre l’administration orale de ces agents en thérapie empirique en fonction de la pratique standard de chaque centre participant, utilisation Variables évaluées le jour après l’inscription inclus la sévérité de la neutropénie, la numération granulocytaire différentielle entre jour et jour croissante, stable ou décroissante, type de documentation de l’épisode primaire disponible et enregistré le jour, sur la base des tests perf Les critères étaient ceux utilisés dans les essais précédents de notre groupe ou étaient basés sur la distribution médiane de la variable à classer pour former des groupes de tailles comparables. Toutes les catégories sont décrites dans des tableaux et des tableaux. La numération granulocytaire différentielle entre le jour et le jour a été catégorisée comme décroissante, stable ou en augmentation. Un compte stable a été défini comme une variation relative de & lt;% ou comme une variation absolue de & lt; cellules / mm La température du jour a été dichotomisée sans fièvre ou fièvre persistante Seules les covariables avec% de données manquantes ont été sélectionnées pour l’analyse Pour s’assurer que nous ne manquions pas d’informations importantes en mélangeant des épisodes secondaires documentés et non documentés, nous avons effectué des analyses. inclure et exclure la fièvre d’origine inconnue de la liste des épisodes secondaires

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques des patients et analyse univariée des facteurs de base associés à des infections secondairesTable Voir grandDownload slideCaractéristiques des patients et analyse univariée des facteurs de base associés aux infections secondaires

Vue de la table grandDownload slideUnivariate analyse utilisant des variables évaluables le jour après le début de feverTable View largeDownload slideUnivariance analyse utilisant des variables évaluables le jour après le début de la fièvreWe première fois regardé l’association univariée entre le résultat et chacune des covariables considérées en utilisant des modèles de régression logistique. ont été calculés avec des CI%, et des tests de rapport de vraisemblance ont été effectués pour tester l’hypothèse d’un OU différent des Variables associées à une valeur P de & lt; en analyse univariée ont été retenus pour être inclus dans l’analyse multivariée à effectuer dans une seconde étape. Les modèles finaux ont été sélectionnés en utilisant une méthode ascendante par paliers, une valeur P de & lt; était nécessaire pour que la variable reste dans le modèle. Le délai d’infection secondaire a été estimé par la méthode de Kaplan Meier. Les taux de mortalité au jour ont été comparés en utilisant le test for pour l’hétérogénéité.

Résultats

Un total d’épisodes neutropéniques fébriles ont été inclus dans les essais randomisés. Il y avait des patients avec des premiers épisodes fébriles éligibles, et% ont répondu au traitement empirique initial et ont donc rempli nos critères de sélection Parmi les patients sélectionnés dans la présente étude,% avaient reçu une prophylaxie antibactérienne,% avait reçu une prophylaxie antifongique, et% avait reçu une prophylaxie antivirale Une infection secondaire est survenue chez% des patients% IC,% -% Il y avait des infections documentées microbiologiquement, avec et sans BSI En outre, il y avait des infections virales simples%; infections à virus herpès simplex et infections à cytomégalovirus, infections cliniquement documentées% et fièvres d’origine inconnue% Les sites d’infection chez les patients avec infection cliniquement documentée étaient les voies respiratoires incluant l’oropharynx chez les patients, la peau et les tissus mous chez les patients, le tractus gastro-intestinal chez les patients , le site d’insertion du dispositif intraveineux chez les patients, et d’autres sites chez les derniers patients Les causes d’infections documentées microbiologiquement sont présentées dans le tableau Un total de pathogènes bactériens ou fongiques ont été isolés, y compris ceux isolés dans les infections multibactériennes et mixtes. Bactéries positives,% étaient des bâtonnets Gram négatif, et% étaient des champignons Une infection par le virus de l’herpès simplex s’est produite en même temps qu’une infection à Candida albicans et a été classée comme une infection microbiologiquement documentée mixte sans BSI.

Table View largeTélécharger slideÉtiologie des infections secondaires documentées microbiologiquement MDI chez les patientsTable View largeTélécharger diapositiveEtiologie des infections secondaires documentées microbiologiquement MDI chez les patientsLe risque cumulé d’infections secondaires, en fonction du nombre de jours après la randomisation, est présenté dans la figure Le délai médian de développement de l’infection secondaire était la gamme de jours, – jours; intervalle interquartile, – jours Seulement des infections secondaires développées avant le jour La mortalité totale brute au jour était significativement plus élevée chez les patients avec que chez ceux sans infections secondaires [%] vs [%] de; OU, ; % CI, -; P = Lorsque les fièvres d’origine inconnue ont été exclues et seules les infections secondaires documentées ont été prises en compte, le délai médian d’infection n’a pas changé de manière significative les jours; intervalle interquartile, – jours

Figure Vue grandDownload slideTime au développement d’une surinfection chez les patientsFigure Voir grandDownload slideTime au développement d’une surinfection chez les patientsAnalyse des facteurs associés au risque d’infections secondairesTable présente les caractéristiques de base des patients et l’association de ces caractéristiques avec le risque d’infection secondaire dans un modèle univarié Parmi les facteurs de base, l’âge de & gt; années OU,; P =, leucémie aiguë traitée avec une première chimiothérapie d’induction OU, P & lt; , leucémie aiguë à un stade autre que la première induction OU; P =, présence d’une ligne intraveineuse in situ OU; P =, la réception de la prophylaxie antibactérienne avant l’inscription OU; P =, et la réception d’une prophylaxie antifongique avant l’inscription OU; P = et pendant la thérapie empirique OR; P = étaient tous associés à un risque accru d’infection secondaire Parmi les facteurs évalués le jour après le tableau d’inscription, la gravité de la neutropénie OU; P & lt; , nombre de granulocytes stables, OR; P & lt; , diminution du nombre de granulocytes OR, P & lt; , et la présence d’une infection documentée microbiologiquement ou d’une fièvre d’origine inconnue associée à une infection cliniquement documentée comme documentation de l’épisode primaire OU; P =, étaient tous associés à un risque accru d’infection secondaire, comme indiqué dans le tableau, lorsque les données étaient ajustées dans un modèle de régression logistique multivariée sur la base des covariables évaluables à la randomisation, âge adulte OU; P & lt; , leucémie aiguë en première induction OU, P & lt; , et la présence de la ligne intraveineuse in situ OU; P = continue à avoir une valeur prédictive indépendante Deux facteurs supplémentaires: nombre absolu de granulocytes par jour [OR,; P & lt; ] et le type de documentation [infection cliniquement documentée vs autre; OU, ; P =] ont également été associés à un risque accru d’infections secondaires lorsque les covariables du jour ont été incluses dans le modèle

Vue de la table largeTéléchargement de la diapositiveFindings des analyses multivariées des covariables au départ et au lendemain de l’apparition de la fièvreTable View largeTéléchargement de la diapositiveAperçu des facteurs associés au risque d’infection secondaire documentée Une analyse multivariée utilisant uniquement les infections secondaires documentées cliniquement et microbiologiquement en tant que variables dépendantes ont donné des résultats similaires, avec des différences: la présence d’une ligne intraveineuse à l’inclusion n’était plus statistiquement significative, alors que l’administration de la prophylaxie antivirale devenait significativement protectrice; % CI, -; P =

Discussion

Cette explication possible est cependant partiellement contredite par le fait que, dans notre étude, l’effet prédictif de la prophylaxie antifongique n’était statistiquement significatif que dans l’analyse univariée mais pas dans le modèle multivarié final de la ligne de base. facteurs, âge de & gt; années, la leucémie aiguë comme une maladie sous-jacente, et la présence d’une ligne intraveineuse étaient significativement associés à une incidence plus élevée d’épisodes secondaires Ces facteurs sont restés significatifs même lorsque les facteurs disponibles sur le jour ont été inclus dans le modèle. Les personnes atteintes de leucémie aiguë reçoivent des schémas chimiothérapeutiques plus intensifs que les autres patients oncologiques, ce qui a été démontré récemment par notre groupe. expose ces patients à un risque plus élevé de complications infectieuses Maladie sous-jacente incontrôlée à l’admission et durée plus longue de neutropénie médiane, jours chez les patients présentant la première induction de leucémie aiguë, vs jours chez les patients atteints de leucémie aiguë avec un stade autre que la première induction [ P =], et vs jours dans les patients restants; Enfin, les cathéters intraveineux sont une source d’infection bien connue, en particulier pour les bactéries gram-positives Parce que les schémas empiriques initiaux de neutropénie fébrile ne sont pas montrés chez des patients présentant une leucémie aiguë. les patients ne fournissent généralement pas de couverture fiable contre la plupart des agents à Gram positif, et parce qu’ils peuvent même sélectionner des agents pathogènes résistants pendant le traitement, il n’est pas surprenant que les patients avec un cathéter intraveineux soient plus susceptibles de développer des surinfections pendant le cours. après l’achèvement du régime de traitement empirique Dans la présente analyse, le nombre absolu de granulocytes au moment du développement de la fièvre, c’est-à-dire l’inclusion dans les essais n’était pas prédictif du risque d’infection secondaire. granulocytopénique sur le jour étaient statistiquement plus enclins à développer des infections secondaires Ces résultats c Bien que la neutropénie persistante et sévère soit un facteur de prédisposition bien connu chez les patients neutropéniques fébriles atteints de cancer , elle pourrait être L’utilisation de facteurs de croissance n’était pas associée au développement d’infections secondaires. Cependant, nous n’avons trouvé aucune relation entre la maladie sous-jacente, la sévérité de la neutropénie et l’utilisation de facteurs de croissance. des patients dans toutes les catégories de maladies sous-jacentes présentaient une neutropénie, y compris ceux avec une neutropénie sévère, définie comme un nombre de granulocytes de & lt; De plus, il n’y avait pas de différence dans la proportion de patients ayant reçu des facteurs de croissance dans diverses catégories de patients données non montrées. L’administration de la prophylaxie antivirale a été exclue du modèle final lorsque toutes les infections secondaires incluant la fièvre d’origine inconnue ont été considérées. Lonnqvist et al ont rapporté que la prophylaxie par l’acyclovir par voie orale peut réduire le taux d’infection microbiologiquement documentée chez les patients atteints de leucémie aiguë, considérant que Bergmann et al ont noté plus récemment que la prophylaxie à l’acyclovir retardait le développement de la fièvre, mais qu’elle n’avait aucun effet sur la durée de la fièvre ni sur le besoin d’antibiotiques et ne réduisait pas l’incidence de bactériémies. peut protéger l’intégrité de la muqueuse buccale en empêchant l’herpès stomatite tics Plusieurs facteurs pronostiques influençant la mortalité ont été décrits chez des patients neutropéniques fébriles atteints de cancer [-,] Conformément aux rapports précédents , les résultats actuels confirment que le développement d’une infection secondaire est un facteur supplémentaire significatif de mortalité chez ces patients. Ceci signifie que nos résultats ne peuvent pas être appliqués à tous les patients fébriles et neutropéniques. Cependant, en considérant la confusion concernant la discrimination entre les épisodes primaires et secondaires ou associés chez les patients non répondeurs , nous croyons que c’était la seule façon de traiter le problème avec les données disponibles Notre étude a été capable d’identifier certains paramètres cliniques qui, si présents, pourraient alerter les médecins sur un risque possible de nouvelles complications Évidemment, seulement ad hoc, prospective épidémiologique les études pourraient être en mesure de donner plus de perspicacité o n ce problème

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels CV a reçu des subventions de recherche et / ou a servi dans les bureaux des conférenciers pour Wyeth Pharmaceuticals, Gilead Sciences, Pfizer International et Merck Sharp & amp; Dohme Tous les autres auteurs: aucun conflit